Cushingov sindrom

Riječ je o složenoj kliničkoj slici zbog dugotrajno visokih razina kortizola i srodnih kortikosteroida. Cushingova bolest je posljedica pretjeranog lučenja ACTH, obično iz adenoma hipofize, a klinički je identična Cushingovom sindromu. Tipični znaci su okruglo lice poput mjeseca, abdominalna pretilost s tankim rukama i nogama. Dijagnozu potvrđuje anamneza uzimanja kortikosteroida ili laboratorijski nalaz povišenog kortizola. Liječenje je usmjereno na uzrok.

Etiologija

Hiperfunkcija adrenokorteksa može biti autonomna ili ovisna o ACTH. Ova potonja je posljedica hipersekrecije ACTH iz hipofize, iz nehipofiznog tumora, poput mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoida (sindrom ektopičnog ACTH), odnosno davanja egzogenog ACTH. Autonomna hiperfunkcija je posljedica terapijskog primanja kortikosteroida ili adrenalnih tumora, adenoma ili karcinoma, odnosno rijetkih uzroka poput pigmentne nodularne hiperplazije (obično u adolescenata) ili makronodularne displazije (u starijih).

Dok se izraz “Cushingov sindrom” odnosi na kliničku sliku suviška kortizola bilo kojeg uzroka, izraz “Cushingova bolest” ukazuje na hiperfunkciju adrenokorteksa zbog suviška hipofiznog ACTH, koji potječe većinom iz malog adenoma.

Klinička slika

U kliničku sliku ide okruglo, rumeno lice nalik na pun mjesec, pletorični izgled, pretilost trupa s izrazitim masnim jastučićima koji ispunjaju natključne jame i šiju (“vrat bivola”, engl. buffalo hump) uz tanke okrajine, posebno podlaktice, potkoljenice i prste. Smanjuje se masa i snaga mišića. Koža je tanka i atrofična, sklona modricama, a rane sporo zarastaju. Po trbuhu se javljaju ljubičaste strije. Česta je arterijska hipertenzija, nefrolitijaza, osteoporoza, rezistencija na inzulin te mentalni poremećaji, a otpornost na infekcije je smanjena. U djece je svojstven zastoj linearnog rasta. Žene obično imaju menstrualne nepravilnosti. Povećano stvaranje androgena u adrenalnim tumorima uzrokuje hipertrihozu, temporalnu ćelavost i druge simptome virilizacije.

Dijagnoza

Karakteristični simptomi brzo upućuju na dijagnozu. Za potvrdu su potrebne hormonske i slikovne pretrage kako bi se utvrdio temeljni otklon.

Obrada počinje mjerenjem slobodnog kortizola u mokraći [UFC od engl. urinary free cortisol, normalno 55,2–276 nmol/24 h (20–100 μg/24 h)]. UFC bude >331 nmol/L (>120 μg) u svih bolesnika s Cushingovim sindromom. Mnoge osobe s razinama 276–414 nmol/24 h (100–150 μg/24 h) su međutim pretile, depresivne ili imaju policistične jajnike, a ne Cushingov sindrom. Ipak, klinički sumnjiv pacijent sa znatno povišenim UFC (>4x gornja razina normalnog raspona ili približno >1000 nmol/24 h) skoro sigurno boluje od Cushingova sindroma, dok ga 2–3 normalna nalaza mokraće čine krajnje nevjerojatnim. Blago povišene vrijednosti navode međutim na daljnju obradu.

Tada se obično ide na deksametazonski test: daje se 1, 1,5 ili 2 mg deksametazona PO u 11 ili 12 h navečer, a drugo jutro se u 8 ili 9 h određuje kortizol u plazmi. U većine endokrino zdravih osoba tako se jutarnje razine kortizola snižavaju na ≤50 nmol/L (1,8 μg/ml), dok bolesnici s Cushingovim sindromom skoro u pravilu imaju znatno više vrijednosti. Još specifičniji, ali jednako osjetljiv test predstavlja davanje 0,5 mg deksametazona PO svako 6 h kroz 2 dana (pokus niske doze). Očita izočnost djelotvorne supresije potvrđuje dijagnozu.

TABLICA 153–2

DIJAGNOSTIČKE PRETRAGE KOD CUSHINGOVOG SINDROMA

STANJE

KORTIZOL U SERUMU, 9 h

U JUTRO

KORTIZOL U SLINI ILI SERUMU U

PONOĆ

SLOBODNI KORTIZOL U

MOKRAĆI

PREKONOĆNI POKUS NISKOM DOZOM DEKSAMETA

ZONA

VISOKA DOZA DEKSAMETA

ZONA

CRH

Normalno

N

N

N*

S

S

N

Cushingova bolest

N ili

NS

S

N ili ↑

Ektopični ACTH

N ili

NS

NS

Ravno

Adrenalni tumor

N ili

NS

NS

Ravno

* Može biti povišen i u nekim drugim stanjima.

N = normalno; S = suprimirano; NS = nesuprimirano; Ravno = neznatan porast ACTH ili kortizola.

Ako su ove pretrage dale dvojbene rezultate, bolesnika treba hospitalizirati radi određivanja kortizola u ponoć, što je obično završna analiza. Kortizol se normalno kreće od 138 do 690 nmol/L (5–25 μg/dl) rano ujutro (6–8 h) i postupno pada na <50 nmol/L (<1,8 μg/dl) u ponoć. Bolesnici s Cushingovim sindromom ponekad imaju uredne jutarnje vrijednosti, ali ne pokazuju dnevno sniženje, pa su ponoćne vrijednosti iznad normalnih, kao i ukupno 24 h izlučivanje kortizola. Alternativno bolesnik može uzorkovati slinu kod kuće i čuvati je u hladnjaku do sutrašnjeg dana. Plazmatski kortizol može naime biti lažno povišen pri kongenitalno visokom globulinu koji veže kortikosteroide (CBG) ili pri uzimanju estrogena, ali je dnevni ritam očuvan.

Razine ACTH pomažu u otkrivanju uzroka hiperkorticizma. Nemjerljive razine, kako bazalno, tako i nakon CRH upućuju na primarno adrenalnu patologiju, dok visoke razine ukazuju na hipofizne uzroke. Ako je ACTH mjerljiv (ACTH– ovisan Cushing), provokacijski pokusi razlučuju Cushingovu bolest od sindroma ektopičnog ACTH, koji je ipak rjeđi. U odgovoru na visoku dozu deksametazona (2 mg PO/6 h kroz 48 h) jutarnji kortizol u serumu pada >50% u većine ispitanika s Cushingovom bolešću, što se rijetko nalazi kod ektopičnog sindroma. Obratno, ACTH i kortizol porastu za >50%, odnosno >20% na humani ili ovčji CRH (100 μg IV ili 1 μg/kg IV) u velike većine nositelja Cushingove bolesti, što se vrlo rijetko viđa u onih s ektopičnim ACTH sindromom (TBL. 153–2). Drugi je pristup transjugularno kateteriziranje oba petrozna sinusa (tu se drenira venska krv iz hipofize) i mjerenje ACTH 5 min nakon IV bolusa CRH (100 μg ili 1 μg/ kg). Omjer centralnih prema perifernim razinama >3 praktički isključuje ektopični ACTH sindrom, dok kvocijent <3 navodi na traženje takvog uzroka.

Ako razine ACTH i provokacijske pretrage ukazuju na uzrok u hipofizi, indiciran je slikovni prikaz; najpouzdaniji je MR s gadolinijem, ali neke mikroadenome otkriva i CT. Ako obrada govori za uzroke izvan hipofize, ide se na CT visoke rezolucije prsnog koša, pankreasa i nadbubrežnih žlijezda, na scintigrafiju s radiomarkiranim oktreotidom ili na PET snimanje.

Tumori hipofize u djece s Cushingovom bolešću su vrlo sitni i obično ih MR ne otkriva; u takvim je prilikama osobito korisno uzorkovanje petroznih sinusa. U trudnica se daje prednost MR pred CT prikazom kako bi se izbjeglo zračenje ploda.

Liječenje

Spočetka treba podupirati opće stanje bolesnika visokoproteinskom ishranom i primjerenim dodavanjem K. Ako je klinička slika teška, razložno je blokirati lučenje kortikosteroida metopironom, 250–1000 mg PO 3×/dan, ili ketokonazolom, 400 mg PO 1×/dan do najviše 3×/ dan. Ketokonazol je dostupniji, ali mu djelovanje nastupa kasnije i zna biti hepatotoksičan.

Hipofizni tumori koji otpuštaju previše ACTH uklanjaju se kirurški ili zračenjem. Ako slikovni prikaz tumora ne uspije, ali je vrlo vjerojatno hipofizno porijeklo, preporučuje se totalna hipofizektomija, posebno u starijih bolesnika. Mlađim se bolesnicima većinom predlaže supervoltažno zračenje hipofize u dozi od 45 Gy. Poboljšanje obično nastupa unutar godine dana. U djece međutim zračenje zna smanjiti lučenje HR, a ponekad uzrokuje i prerani pubertet. U specijaliziranim centrima je često uspješno zračenje teškim česticama u dozi oko 100 Gy, kao i radiokirurško fokusirano zračenje gama nožem. Ponekad se odgovor na radioterapiju treba čekati i nekoliko godina.

Obostrana adrenalektomija rezervirana je za bolesnike s pituitarnim hiperkorticizmom koji se nisu popravili ni na kiruršku eksploraciju hipofize (s pokušajem adenomektomije) niti na zračenje. Takav zahvat nalaže doživotnu kortikosteroidnu supstituciju.

Nelsonov sindrom se javlja kad hipofiza nastavlja rasti nakon adrenalektomije, s obilnim lučenjem ACTH i njegovih prethodnika, što uzrokuje izrazitu hiperpigmentaciju. Opaža se u 50% adrenalektomiranih osoba. Rizik se vjerojatno smanjuje ako se hipofiza ozrači. Iako radioterapija zna zaustaviti pituitarni rast, nerijetko je potrebna i hipofizektomija. Indikacije za hipofizektomiju su kao i za ostale tamošnje tumore—rast koji pogađa okolne strukture, tako da dolazi do pritiska na hipotalamus, do ispada vidnog polja i drugih komplikacija. Nakon hipofizektomije se obično provodi rutinska iradijacija, ako nije izvršena već ranije. Radiokirurški zahvat (gama nož) se može izvršiti i nakon standardnog zračenja ako je promjena prihvatljivo udaljena od vidnog živca i kijazme.

Adrenokortikalne novotvorine se uklanjaju kirurškim putem. Bolesnicima perioperacijski treba dodavati kortizol jer je ostatak adrenokorteksa potisnut i atrofičan. Benigni adenomi se odstranjuju laparoskopski. Za multinodularnu adrenalnu hiperplaziju može biti neophodna bilateralna adrenalektomija. Čak i nakon prividno potpunog uklanjanja nadbubrežnih žlijezda, u nekih bolesnika dolazi do funkcijskih recidiva.

Ektopični ACTH sindromi liječe se ekstripacijom neoplazme koja stvara ACTH. Ponekad je tumor međutim diseminiran i ekscizija ne dolazi u obzir. Tada adrenalni inhibitori, poput metopirona (500 mg PO 3×/dan do najviše 6 g/dan) ili mitotana (0,5 g 1×/dan do najviše 3–4 g/dan) obično kontroliraju teške metaboličke otklone, npr. hipokalijemiju. Uz mitotan su većinom potrebne i male doze hidrokortizona ili veće doze deksametazona. Mjerenje lučenja kortizola može u tom slučaju biti nepouzdano, a zna se javiti i teška hiperkolesterolemija. Ketokonazol (400–1200 mg PO 1×/dan) isto ometa sintezu kortikosteroida, ali bude hepatotoksičan i može uzrokovati hipokorticizam. Druga je mogućnost blokiranje kortikosteroidnih receptora mifepristonom (RU 486). Mifepriston povećava plazmatske razine kortizola ali blokira njegove učinke. Ponekad se tumori koji luče ACTH uspiju kontrolirati dugodjelujućim analozima somatostatina, ali davanje >2 god. nalaže pažljivo praćenje jer se osim blagog gastritisa zna razviti kolelitijaza, kolangitis, žutica i malapsorpcija vitamina B12.