Addisonova bolest

Addisonova bolest je podmuklo, obično progresivno stanje hipofunkcije kore nadbubrežnih žlijezda. Obilježena je hipotenzijom i hiperpigmentacijom; zna uzrokovati adrenalnu krizu s kardiovaskularnim kolapsom. Dijagnoza je klinička, a potkrepljuju je visoke razine ACTH i niske razine kortizola u plazmi. Liječenje ovisi o uzroku, ali obično uključuje hidrokortizon, a ponekad i druge hormone.

Incidencija Addisonove bolesti kreće se godišnje oko 4/100.000 stanovnika. Javlja se u svim dobnim skupinama, podjednako u oba spola, a klinički se prokazuje u sklopu metaboličkog stresa ili traume. Pojavu teških simptoma (adrenalna kriza) često uzrokuje akutna infekcija, navlastito uz septicemiju. Ostali uzroci su trauma, kirurški zahvati i gubitak Na jakim znojenjem.

Etiologija

Oko 70% slučajeva u SAD–u posljedica je idiopatske atrofije adrenokorteksa, vjerojatno zbog autoimunog procesa. Ostatak otpada na razaranja granulomom (npr. TBC), tumorom, amiloidozom, krvarenjem ili upalnom nekrozom. Hipoadrenokorticizam uzrokuju i lijekovi koji ometaju sintezu kortikosteroida (npr. ketokonazol, etomidat). U sindromu višežljezdane insuficijencije (str. 1219) Addisonova bolest ide uz DM ili hipotireozu.

Patofiziologija

U pitanju je nedostatak kako mineralokortikoida tako i glukokortikoida.

Manjak mineralokortikoida uzrokuje povećano izlučivanje Na, a smanjeno K, većinom mokraćom, ali i znojem, slinom i probavnim sokovima. Dolazi do hiponatrijemije i hiperkalijemije. Oslabljeno koncentriranje mokraće uz promjene elektrolitske ravnoteže dovodi do izrazite dehidracije, hiperosmolalnosti plazme, acidoze, smanjenja cirkulacijskog volumena, hipotenzije i konačno cirkulacijskog kolapsa. Kad je međutim adrenalna insuficijencija posljedica manjka ACTH (sekundarno zatajenje – str. 1210), razine elektrolita su obično uredne ili tek malo poremećene.

Manjak glukokortikoida pridonosi hipotenziji, izaziva izrazitu preosjetljivost na inzulin i otklone u mijeni ugljikohidrata, masti i bjelančevina. U nedostatku kortizola iz proteina se stvara nedovoljno ugljikohidrata pa dolazi do hipoglikemije i sniženja jetrenog glikogena. Javlja se malaksalost, dijelom i zbog neprimjerene neuromišićne funkcije. Smanjena je otpornost na infekcije, ozljede i druge oblike stresa. Slabost miokarda i dehidracija snižavaju minutni volumen pa dolazi do zatajenja krvotoka. Niske razine kortizola potiču hipofizu na pojačano lučenje ACTH pa se povećava i količina β–lipotropina, koji potiče melanocite i zajedno s ACTH izaziva hiperpigmentaciju kože i sluznica, svojstvenu Addisonovoj bolesti. Zatajenje nadbubrežnih žlijezda zbog oštećenja hipofize (str. 1210) naprotiv ne dovodi do hiperpigmentiranja.

TABLICA 153–1

NALAZI KOJI UKAZUJU NA ADDISONOVU BOLEST

Biokemijski

Hiponatrijemija (<135 mmol/L)

Hiperkalijemija (>5 mmol/L)

Omjer Na:K <30:1

Niska glikemija natašte (<2,78 mmol/L; <50 mg/dl)

Snižen HCO 3 (<20 mmol/L)

Povišena ureja* (>7,1 mmol/L)

Hematološki

Visoki Htc

Leukopenija

Relativna limfocitoza

Eozinofilija

Slikovni

Nalaz:

Kalcifikata u nadbubrežnim zonama

Bubrežene TBC

Plućne TBC

*Referentne vrijednosti za ureju = približno 5±2 mmol/L (op. prev.).

Klinička slika

Prvi simptomi su slabost, umor i ortostatska hipotenzija. Pojačana pigmentacija uzrokuje difuzno tamniju kožu na izloženim i nešto manje na neizloženim dijelovima tijela, posebno na mjestima pritiska (koštane izbočine), u kožnim naborima, ožiljcima i po ekstenzornim površinama. Česte su crne pjege po čelu, licu, vratu i ramenima. Javljaju se i vitiliginozne promjene, kao i plavkasto crna boja areola dojke i sluznica usana, ustiju, rodnice i rektuma. Česti su anoreksija, mučnina, povraćanje i proljev uz zimogrozu i hipometabolizam. Javljaju se vrtoglavice i sinkope. Polagano napredovanje i nespecifična priroda početnih simptoma nerijetko navode na pogrešno dijagnosticiranje neuroze. Mršavljenje, dehidracija i hipotenzija svojstvene su kasnijim fazama Addisonove bolesti.

Adrenalnu krizu obilježava izrazita astenija, jaki bolovi u trbuhu, križima ili nogama, žilni kolaps i zatajenje bubrega s azotemijom. Tjelesna temperatura je većinom snižena, premda može biti i jako povišena, naročito kad krizu izazove akutna infekcija. Znatan dio bolesnika s djelomičnim gubitkom adrenalnih funkcija (ograničena adrenokortikalna rezerva) izgleda dobro ali pod stresom (npr. kirurški zahvat, infekcija, opekline, teška bolest) upada u adrenalnu krizu. Jedini simptomi mogu biti šok i vrućica.

Dijagnoza

Klinička slika upućuje na zatajenje nadbubrega. Ponekad se na dijagnozu pomisli uvidom u svojstvene otklone serumskih elektrolita, poput niskog Na (<135 mmol/L), visokog K (>5 mmol/L), niskog HCO3 (15– 20 mmol/L) i visoke ureje (TBL. 153–1).

Diferencijalna dijagnoza: Hiperpigmentaciju može uzrokovati bronhogeni karcinom, unos teških metala (npr. Fe, Ag), hemokromatoza i kronične kožne bolesti. Peutz– Jeghersov sindrom karakteriziraju pigmentacije oralne i rektalne sluznice. Pojačanu pigmentaciju zna pratiti vitiligo, što ukazuje na Addisonovu bolest, iako se ova kombinacija nalazi i uz druge bolesti.

Slabost se popravlja mirovanjem, što nije slučaj kod psihičke malaksalosti, koja je često teža u jutro nego nakon opterećenja. Većina miopatija koje uzrokuju klonulost razlikuje se po rasporedu ispada, po izočnosti abnormalne pigmentacije i po karakterističnim laboratorijskim nalazima.

Adrenalno insuficijentni bolesnici pri gladovanju brzo upadaju u hipoglikemiju zbog smanjene glukoneogeneze. Hipoglikemija zbog hipersekrecije inzulina se naprotiv javlja u svako doba; takvi bolesnici imaju pojačan apetit, dobivaju na vagi i funkcije nadbubrega su im uredne. Hiponatrijemiju u sklopu Addisonove bolesti treba razlučiti od iste promjene kod edematoznih bolesnika sa zakazivanjem srca ili jetre (posebno ako uzimaju diuretike), od dilucijske hiponatrijemije u sklopu SIADH i od nefritisa s gubitkom soli. Takvi bolesnici u pravilu nemaju hiperpigmentaciju, hiperkalijemiju ni povišenje ureje.

Pretrage: Laboratorijske analize, počam od razina kortizola i ACTH, potvrđuju insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda. Povišenje ACTH (50 pg/ml) uz sniženi kortizol [<138 nmol/L (<5 μg/dl)] su dovoljni za dijagnozu, navlastito u stanju stresa ili šoka. Nizak ACTH (<5 pg/ml) i kortizol govore za sekundarno zatajenje (str. 1210); važno je istaknuti da su uredne vrijednosti ACTH uz vrlo niske razine kortizola zapravo neprimjereno niske.

Ako su nalazi ACTH i kortizola granični, a postoji sumnja na adrenalnu insuficijenciju, osobito u bolesnika koji se sprema za veću operaciju, ide se na provokacijske testove. Ako za to nema vremena (npr. pred hitan kirurški zahvat), bolesniku se daje napamet hidrokortizon (npr. 100 mg IV ili IM), a testiranje se provede naknadno.

Addisonovu bolest potvrđuje nesposobnost ACTH da podigne razinu kortizola u plazmi. Sekundarno zatajivanje nadbubrežnih žlijezda se dijagnosticira produženom ACTH stimulacijom, pokusom opterećenja inzulinom ili glukagonskim testom.

Poticajni ACTH test izvodi se IV ili IM davanjem 250 μg tetrakozaktida (kosintropin, sintetski ACTH; neki drže da pri sumnji na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju treba dati znatno niže doze ACTH, svega 1 μg IV umjesto standardnih 250 μg jer na više doze takvi pacijenti mogu ipak uredno reagirati). Bolesnici koji primaju glukokortikoidnu supstituciju ili spironolakton, na dan pokusa ne smiju uzimati te lijekove. Normalne bazalne, predinjekcijske razine kortizola kreću se od 138 do 690 nmol/L (5–25 μg/dl), a nakon 30–90 min se podvostručuju i penju na 552 nmol/L (20 μg/ dl). Adrenalno insuficijentni bolesnici imaju snižene bazalne vrijednosti koje se 30 min iza injekcije ne penju >550 nmol/L. Ponekad se kod sekundarnog zatajenja nadbubrega zna javiti normalan odgovor na tetrakozaktid. Međutim, kako zakazivanje hipofize u pravilu uzrokuje atrofiju nadbubrežnih žlijezda (pa stoga i slab ili nikakav odgovor na ACTH), pri sumnji na takvo stanje bolesnike prije pokusa s tetrakozaktidom treba “probuditi” dugodjelujućim pripravkom ACTH u dnevnoj IM dozi od 1 mg kroz 3 dana.

Produženi pokus ACTH stimulacije (uzorkovanje kroz 24 h) služi za dokazivanje sekundarne (ili tercijarne, hipotalamičke) adrenalne insuficijencije. Daje se 1 mg tetrakozaktida IM i mjeri se kortizol u plazmi tijekom 24 h. Rezultati nakon 1 h slični su kod standardnog, kratkog (uzorkovanje prestaje nakon 1 h) i produženog pokusa, ali kod primarnog zatajenja nadbubrežnih žlijezda nakon 60 min nema daljnjeg porasta. Kod sekundarnog ili tercijarnog zatajenja razine kortizola nastavljaju rasti za 24 h. “Buđenje” nadbubrega dugodjelujućim pripravkom ACTH (vidi gore) potrebno je samo u slučaju dugotrajne atrofije. Obično se prvo izvodi jednostavan, kratkotrajan pokus jer normalan odgovor otklanja potrebu za daljnjim ispitivanjem.

Liječenje

Kortizol (hidrokortizon i kortizol označavaju istu molekulu, koja se od kortizona razlikuje po hidroksilnoj umjesto keto skupine na 11. C atomu steranske jezgre; ponekad se izraz kortizol rabi za “prirodnu” tvar, npr. u krvi, a hidrokortizon za “umjetnu”, npr. u tableti—op. prev.) se normalno najviše izlučuje rano ujutro, a najmanje noću. Zato se hidrokortizon daje obično ujutro, 10 mg PO, potom ½ te doze oko podneva i još toliko predvečer, pa ukupna dnevna doza iznosi 15–30 mg. Noćne se doze izbjegavaju jer izazivaju nesanicu. Preporučuje se i PO dodavanja fludrokortizona, 0,1–0,2 mg 1×/dan, radi nadoknade aldosterona. Najlakši način podešavanja doze rukovodi se normaliziranjem renina. Za primjerenu nadoknadu govore i normalna hidracija te povlačenje ortostatske hipotenzije. Fludrokortizon ponekad uzrokuje hipertenziju, što se suzbija smanjenjem doze te eventualnim davanjem jednog nediuretskog antihipertenziva. Radi izbjegavanja moguće, dodatne antihipertenzivne terapije neki kliničari daju premalo fludrokortizona.

Interkuretne bolesti (npr. infekcije) su potencijalno jako opasne i treba ih revno liječiti; tada se i doza hidrokortizona podvostručuje. Ako nauzea i povraćanje onemoguće PO terapiju, ide se na parenteralnu. Bolesnike valja podučiti kad je potrebno dodavanja prednisona i kako primijeniti parenteralni hidrokortizon u hitnim stanjima. Najbolje je da bolesnik ima spremnu štrcaljku sa 100 mg hidrokortizona. Za slučaj adrenalne krize i drugih stanja koja otežavaju komuniciranje, bolesnici trebaju imati iskaznice ili narukvice s istaknutom dijagnozom i dozom kortikosteroida. U slučaju izrazitog gubitka soli, npr. pri velikim vrućinama, dozu fludrokortizona treba povisiti. Ako uz Addisonovu bolest postoji i dijabetes, doza hidrokortizona ne bi trebala premašiti 30 mg/dan jer će povećati potrebe za inzulinom.

Adrenalna kriza: Liječenje treba otpočeti smjesta, čak i pri sumnji na krizu. UPOZORENJE: odgađanje kortikosteroidne terapije u adrenalnoj krizi, navlastito pri hipoglikemiji i hipotenziji, nerijetko je fatalno! Ako je riječ o akutnoj bolesti u nepoznate osobe, potvrda stimulacijskim ACTH testom se odgađa dok se bolesnik ne oporavi.

Odmah se daje 100 mg hidrokortizona IV/ 30 s, našto se nadovezuje infuzija 1000 ml 5% glukosaline sa 100 mg hidrokortizona kroz 2 h. Dodaje se fiziološka otopina sve dok se hipotenzija, dehidracija i hiponatrijemija ne isprave. Tijekom rehidracije mogu pasti razine K u serumu, što treba nadoknaditi. Davanje hidrokortizona se nastavlja brzinom od 10 mg/h kroz 24 h. Uz visoke doze hidrokortizona nije potrebno dodavanje mineralokortikoida. Ako je stanje manje alarmantno, hidrokortizon se može davati IM 50–100 mg/6 h. Poboljšanje općeg stanja uz prihvatljiv arterijski tlak treba postići unutar 60 min od prve doze hidrokortizona. Ponekad je do nastupa učinka kortizola potrebno dodati inotropne agense.

Ako se bolesnik bitno popravi, drugi dan se daje ukupno oko 150 mg hidrokortizona, a 3. dan 75 mg. Nakon toga se daju već spomenute PO doze održavanja (hidrokortizon 15–30 mg, fludrokortizon 0,1 mg). Rekonvalescencija ovisi o suzbijanju uzročnog stanja (npr. infekcija, trauma, metabolički stres) i o primjerenom davanju hidrokortizona.

Bolesnici s parcijalnom adrenalnom insuficijencijom koji u stresnim okolnostima upadnu u adrenalnu krizu primaju iste doze hidrokortizona, ali im je nadoknada tekućine znatno manja.

Liječenje komplikacija: Hiperpireksija (temperature >40,6° C) ponekad prati rehidraciju. Oprezno se daju antipiretici (npr. ASK 500–650 mg), osim pri padu arterijskog tlaka. U komplikacije kortikosteroidne terapije idu i psihotične reakcije. Ako se psihotički simptomi jave nakon prvih 12 h terapije, dozu hidrokortizona treba sniziti na najmanju koja još održava arterijski tlak i srčanožilne funkcije. Privremeno mogu biti potrebni i antipsihotički lijekovi, ali se njihova duža primjena ne savjetuje.

Dobro liječena Addisonova bolest ne skraćuje očekivano trajanje života.