Gigantizam i akromegalija

Ova stanja su posljedica pretjeranog lučenja HR (hipersomatotropizam), koji je skoro uvijek posljedica adenoma hipofize. Prije zatvaranja epifiza dolazi do gigantizma, a kasnije se javlja akromegalija s karakterističnim promjenama lica i drugih dijelova tijela. Dijagnoza je klinička, a potvrđuju je radiogrami lubanje i šaka uz određivanje razina HR. Liječenje se sastoji iz uklanjanja ili razaranja odgovornog adenoma.

Mnogi adenomi koji luče HR sadrže mutirani oblik Gs proteina, koji je stimulacijski regulator adenil ciklaze. Stanice s takvim Gs proteinom luče HR i bez GHRH. Opisano je i nekoliko slučajeva novotvorina, posebno pluća i gušterače, s ektopičnim stvaranjem GHRH.

Klinička slika

Hipofizni gigantizam: Hipofizni gigantizam je rijetko stanje zbog hipersekrecije HR koja je počela još u djetinjstvu, prije zatvaranja epifiza. Povećava se brzina rasta i konačni stas uz malo koštanih deformiteta. Dolazi međutim do otoka mekih tkiva i uvećanja perifernih živaca. Odgođeni pubertet ili hipogonadotropni hipogonadizam često dovode do eunuhoidnog izgleda.

Akromegalija: Akromegalija nastaje kad povećano lučenje HR počne između 20. i 40. godine. Kako su epifize tada već zatvorene, prvi su klinički simptomi ogrubljavanje crta lica i zadebljanje mekih tkiva šaka i stopala. Mijenja se izgled bolesnika, kojima trebaju sve širi prstenovi i sve veće rukavice i cipele. Na fotografijama se može pratiti klinički razvoj bolesti. Povećava se dlakavost i dlake postaju deblje, a koža grublja, često i tamnija. Povećava se volumen i funkcija žlijezda znojnica i lojnica, a bolesnici se nerijetko žale na pretjerano znojenje i neugodan miris. Prerastanje mandibule uzrokuje prognatiju i poremećen zagriz. Bujanje hrskavice grkljana uzrok je dubokog, promuklog glasa. Jezik je često zadebljan i izbrazdan. Kod dugotrajne akromegalije rast rebara dovodi do bačvastog prsnog koša. Rano se javlja bujanje zglobne hrskavice, koja je sklona eroziji i nekrozi, pa su česte zglobne tegobe, sve do teške artroze.

Česta je periferna neuropatija jer su živci pritisnuti okolnim vezivom, ali i zbog endoneuralnog bujanja veziva. Tumor hipofize obično izaziva i glavobolju, a pri supraselarnom širenju i pritisku na kijazmu vidnog živca uzrokuje bitemporalnu hemianopsiju. I srce, jetra, bubrezi, slezena, štitnjača, doštitne žlijezde te gušterača budu znatno uvećani. Oko 1/3 bolesnika razvija kardiomiopatiju s podvostručenim rizikom srčane smrti. Hipertenzija se javlja u oko 1/3 bolesnika. Rizik raka, posebno probavnog sustava, povećava se 2–3 puta. HR povećava reapsorpciju fosfata u bubrežnim tubulima pa se javlja blaga hiperfosfatemija. U skoro ½ bolesnika s akromegalijom ili gigantizmom dolazi do intolerancije glukoze, ali se klinički relevantna šećerna bolest javlja u svega 10% bolesnika.

U nekih bolesnica se javlja galaktoreja, obično uz hiperprolaktinemiju (str. 1187). Laktacija može međutim nastupiti i pri izoliranom suvišku HR je on izravno potiče lučenje mlijeka. Tumore koji oslobađaju HR često prati smanjena sekrecija gonadotropina; oko 1/3 akromegaličara ima erektilnu disfunkciju, a skoro sve bolesnice imaju amenoreju ili bar menstrualne nepravilnosti.

Dijagnoza

Dijagnoza se većinom postavlja na temelju karakteristične kliničke slike. Radiogram lubanje, CT ili MR pokazuju zadebljanje kortikalne kosti, proširenje frontalnih sinusa te uvećanje sele s erozijama. Radiogrami šaka pokazuju zadebljanje terminalnih falanga i mekih tkiva. Pored hiperfosfatemije obično je snižena tolerancija glukoze.

Radioimunološki određene razine HR mahom su povišene i na najjednostavniji način dokazuju hipersekreciju. Krv treba uzorkovati prije doručka (bazalne vrijednosti); tada se u zdravih osoba HR kreće <5 ng/ml. Prolazna povišenja HR su normalna i treba ih razlikovati od patološke hipersekrecije. Supresijski odgovor na opterećenje glukozom je standardna pretraga za osobe s povišenjem HR, ali rezultati ovise o postupku, a razgraničenje prema urednom odgovoru je sporno. U normalnih osoba se lučenje HR tada potiskuje na <2 ng/ml unutar 90 min nakon PO davanja 75 g glukoze (većinom se razgraničenje postavlja na <1 ng/ml), a većina akromegaličara ima daleko više vrijednosti. Bazalne vrijednosti HR su važne i za praćenje terapijskog odgovora.

Sumnjivim bolesnicima treba odrediti IGF–1 u plazmi, koji je u akromegaliji tipično povišen 3–10 puta. Razine IGF– 1 su korisne i za praćenje terapijskog učinka.

U potrazi za tumorom treba snimiti CT ili MR glave. Ako se takva promjena ne utvrdi, pretjerano lučenje HG iz hipofize može biti posljedica ektopičnog stvaranja GHRH u nekom tumoru izvan CNS–a, što se dokazuje povišenim razinama GHRH u plazmi. Ektopične izvore treba u prvom redu tražiti u plućima i gušterači.

Liječenje

U pravilu je indicirana ablacija tumora kirurškim ili radiološkim putem. Prednost se daje trassfenoidnoj resekciji, ali odabir ovisi o ustanovi. Primjenjuje se i stereotaktična supervoltažna iradijacija hipofize s oko 5.000 cGy (tzv. radiokirurgija gama nožem—op. prev.), ali se razine HR ponekad ne normaliziraju ni nakon nekoliko godina. Iradijacija akceleriranim protonima (teškim česticama) omogućava intenzivnije ozračenje hipofize (ekvivalent 10.000 cGy), no takav pristup povećava rizik oštećenja moždanih živaca i hipotalamusa pa je dostupan u svega nekoliko centara. Nekoliko godina nakon zračenja često dolazi do hipopituitarizma. Kako je radijacijsko oštećenje kumulativno, protonsko se zračenje ne smije primijeniti nakon konvencionalnog γ zračenja. Kombinirano kirurško– radijacijsko liječenje indicirano je za bolesnike s progresivnim ekstraselarnim širenjem tumora, kao i za one kojima se tumor u cijelosti ne može resecirati, što je često slučaj.

Kirurško uklanjanje tumora vjerojatno predstavlja izlječenje ako se HR nakon opterećenja glukozom i IGF–1 vrate na normalne razine. Ako je ijedan od ovih nalaza abnormalan, obično je potrebno daljnje liječenje. Nekontrolirani suvišak HR dovodi do hipertenzije, zatajenja srca i udvostručenja smrtnosti, no ako su razine HR <5 ng/ml ne dolazi do povećanja mortaliteta.

Farmakoterapija je općenito indicirana ako se ne može ili ne smije provesti ni kirurško niti radiološko liječenje, ako te intervencije nisu polučile terapijski uspjeh ili dok se čeka na učinke radioterapije. Tada se u manjem dijelu bolesnika HR može djelotvorno sniziti davanjem bromkriptin mesilata (1,25–5 mg PO 2×/dan). Ako je bromkriptin neučinkovit daje se oktreotid, analog somatostatina, u dozi od 0,05–0,15 mg SC/8–12 h; tako se efikasno koči lučenje HR kod refraktornosti na bromkriptin, kirurški zahvat ili zračenje. Analozi somatostatina produženog djelovanja, poput manitolom modificiranog otpuštanja oktreotida (oktreotid LAR) u IM dozi od 10–30 mg svakih 4–6 tjedana ili lanreotida, 30 mg IM svakih 10–14 dana, još su prihvatljiviji.

Pegvisomant, blokator HR receptora, smanjuje učinke HR u akromegaliji i snižava IGF–1 bez povećanja tumorske mase. Taj lijek nalazi mjesto u bolesnika koji su djelomično ili potpuno rezistentni na analoge somatostatina.