Akutni pankreatitis

Akutna upala gušterače (ponekad i okolnih tkiva) nastaje zbog oslobaðanja aktiviranih enzima gušterače. Glavni uzroci su bolesti bilijarnog trakta i kronični alkoholizam. Težina upale kreće se od blagog (bolovi u trbuhu i povraćanje) do teškog oblika upale (nekroza tkiva gušterače uz sistemski upalni proces s razvojem kliničke slike šoka i višeorganskog zatajivanja). Dijagnoza počiva na kliničkoj slici te na razini amilaza i lipaza u serumu. Liječenje je potporno uz IV davanje tekućine, analgetika i prekid peroralne prehrane.

Etiologija i patofiziologija

Na bolesti bilijarnog sustava i alkoholizam otpada ≥80% slučajeva akutne upale gušterače. Ostatak od 20% otpada na brojne druge uzroke (vidi TBL. 15–1).

Točni mehanizam nastanka upale gušterače uslijed opstrukcije Oddijevog sfinktera kamencem ili mikrolitom (muljem) nije jasan, iako je moguće da je uzrok povećani duktalni tlak. Dugotrajna konzumacija alkohola (>100 g/dnevno u periodu >3 do 5 godina) dovodi do precipitacije proteina (enzima) gušterače unutar malih vodova gušterače. Duktalna opstrukcija ovim proteinima može izazvati preranu aktivaciju enzima gušterače. Uzimanje alkohola u ovih bolesnika može biti okidač upale gušterače uslijed aktivacije enzima.

Utvrđene su brojne genetske mutacije koje pogoduju nastanku upale gušterače. Jedna predstavlja autosomno dominantnu mutaciju gena za tripsinogen koja u 80% nositelja ovog poremećaja uzrokuje upalu gušterače; postoji jasan obiteljski obrazac. Druge mutacije pokazuju manju penetraciju te se rijetko klinički manifestiraju a mogu se otkriti genetskim testiranjem. Genetski poremećaj odgovoran za nastanak cistične fibroze povećava rizik od recidivirajućih napadaja akutnog pankreatitisa.

Obzirom na etiologiju, enzimi gušterače (uključujući tripsin, fosfolipazu A2 i elastazu) aktiviraju se unutar žlijezde. Enzimi oštećuju tkivo te aktiviraju komplement i upalnu kaskadu uz stvaranje citokina. Ovo uzrokuje upalu, edem i ponekad nekrozu. Kod blažeg oblika upale gušterače, upalni proces je ograničen na gušteraču; mortalitet je <5%. Kod težeg oblika upale gušterače postoji značajna upala, uz nekrozu i krvarenje kao i sistemski upalni odgovor; mortaliteta iznosi 10 do 50%. Nakon 5 do 7 dana, nekrotično tkivo gušterače može se inficirati crijevnim bakterijama.

Aktivirani enzimi i citokini prodiru u peritonealnu šupljinu uzrokujući kemijsku leziju i sekvestraciju tekućine u treći prostor; ukoliko dospiju unutar sistemskog krvotoka dolazi do sistemskog upalnog odgovora koji može izazvati sindrom akutnog respiratornog distresa i zatajivanje bubrega. Sistemske manifestacije su posljedica povećane permeabilnosti kapilara i smanjenog tonusa krvnih žila. Smatra se da fosfolipaza A2 oštećuje alveolarne membrane u plućima.

U gotovo 40% bolesnika unutar ili oko gušterače stvara se nakupina tekućine bogata enzimima i tkivnim otpadom. U polovice bolesnika dolazi do spontanog nestanka ovih nakupina. U ostalih se razvija inflamacija ili se stvaraju pseudociste. Pseudociste imaju fibroznu kapsulu sa ili bez epitelnog sloja. Pseudociste mogu krvariti, rupturirati ili se mogu inficirati.

Smrtni ishod unutar prvih nekoliko dana obično je posljedica poremećaja kardiovaskularne funkcije (uz razvoj tvrdokornog šoka ili zatajenja bubrega) ili respiratorne insuficijencije (hipoksemije a ponekad ARDS–a). Katkad je smrtni ishod posljedica zatajivanja srca uzrokovanog još neidentificiranim čimbenikom koji deprimira srčanu funkciju. Smrtni ishod nakon prvog tjedna uvijek je posljedica infekcije ili rupture pseudociste.

Simptomi i znakovi

Akutna upala se manifestira postojanim, upornim bolovima u predjelu gornjeg dijela trbuha koji su jačeg intenziteta pa često zahtijevaju veće doze parenteralnih opioida. Bolovi se šire u leđa u otprilike 50% bolesnika. Bol se rijetko prvo javlja u predjelu donjeg abdomena. Bolovi se obično javljaju iznenada kad je upala gušterače prouzročena žučnim kamencima. Kod upale gušterače izazvane alkoholnom bolovi se javljaju nakon nekoliko dana. Bolovi obično traju nekoliko dana. Bol malo popušta pri uspravljanju ili saginjanju prema naprijed, a pojačava se pri kašlju, značajnijim pokretima i dubokom disanju. Mučnina i povraćanje česti su simptomi.

Opće stanje bolesnika ukazuje na ozbiljnu akutnu bolest uz pojačano znojenje. Frekvencija pulsa se obično kreće od 100 do 140 u minuti. Disanje je plitko i ubrzano. Krvni tlak prolazno može biti povišen ili snižen, uz značajnu posturalnu hipotenziju. Tjelesna temperatura početno može biti normalna ili čak ispod granice normale uz porast od 37,7 do 38,3° C unutar nekoliko sati. Svijest može biti poremećena do sopora. Katkad bjeloočnice požute. Oslabljena je pomičnost ošita a može se razviti i atelektaza pluća.

Otprilike 20% bolesnika žali se na nadutost trbuha uslijed distenzije ili pomaka želuca upalnim infiltratom gušterače. Puknuće duktusa pankreatikusa može uzrokovati ascites (pankreatični ascites). Trbuh postaje jako bolno osjetljiv na palpaciju, uglavnom u predjelu gornjeg abdomena. Moguća je blaža bolna osjetljivost u predjelu donjeg trbuha, bez bolne osjetljivosti rektuma uz obično negativan test na skriveno krvarenje u stolici. Moguć je blaži do umjereni mišićni rigiditet u predjelu gornjeg trbuha. Rijetko dolazi do nadražaja peritoneuma, što dovodi do poput daske tvrdog trbuha. Peristaltika je oslabljena. Grey–Turnerov i Cullenov znak karakteriziraju ekhimoze u predjelu slabina i umbilikalne regije, a upućuju na ekstravazaciju ili hemoragični eksudat.

Na infekciju gušterače ili okolnih tekućih nakupina treba posumnjati u bolesnika toksičnog izgleda s vrućicom i leukocitozom ili pak u slučaju kliničkog pogoršanja nakon inicijalnog perioda stabilizacije.

Dijagnoza

Na upalu gušterače treba posumnjati uvijek kad se bolesnik tuži na bolove u trbuhu, poglavito u osoba koje konzumiraju alkohol ili imaju dokazanu kolelitijazu. Diferencijalna dijagnoza obuhvaća perforaciju želučanog ili bulbarnog vrijeda, infarkt mezenterija, strangulaciju crijeva, disekciju aneurizme, bilijarne kolike, upalu crvuljka, divertikulitis, akutni dijafragmalni infarkt miokarda te hematome trbušnih mišića ili slezene. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke sumnje, serumskih markera (amilaze i lipaze), te odsustva simptoma drugih bolesti. Sukladno ovome, koristi se široki spektar testova koji u pravilu uključuju kompletnu krvnu sliku (KKS), elektrolite, Ca, Mg, glukozu, ureju, kreatinin, amilaze i lipaze. Druge rutinske pretrage obuhvaćaju EKG, RTG srca i pluća te nativni RTG abdomena u ležećem i stojećem položaju. Test trakica za određivanje tripsinogena–2 u urinu ima osjetljivost i specifičnost >90% za akutni pankreatitis. Ultrazvučni i CT pregled se ne primjenjuju specifično za postavljanje dijagnoze akutnog pankreatitisa ali se često koriste kod obrade tzv. akutnog abdomena (vidi str. 97), a indicirani su onda kad je utvrđena dijagnoza upale gušterače.

Laboratorijske pretrage: Koncentracije serumske lipaze i amilaze povećavaju se prvog dana akutne upale a normaliziraju se unutar 3 do 7 dana. Lipaza je specifičnija za akutnu upalu gušterače, ali aktivnosti oba enzima mogu biti povećane kod bubrežnog zatajivanja i različitih akutnih zbivanja u trbuhu (npr. perforacija vrijeda, mezenterička vaskularna okluzija, opstrukcija crijeva). Drugi uzroci povećanja aktivnosti serumskih amilaza su bolesti žlijezda slinovnica, makroamilazemija te tumori koji luče amilaze. U slučaju ranijeg oštećenja žljezdanog tkiva gušterače, koncentracije amilaze i lipaze mogu ostati unutar referentnih vrijednosti. Serumi bolesnika s hipertrigliceridemijom mogu sadržavati cirkulirajući inhibitor te se moraju razrijediti prije utvrđivanja povećanih aktivnosti serumske amilaze.

Određivanje omjera klirensa amilaze u odnosu na klirens kreatinina nije dovoljno osjetljiva niti specifična pretraga za dijagnosticiranje akutne upale gušterače. Općenito služi za utvrđivanje makroamilazemije bez upale gušterače. Kod makroamilazemije, amilaza se veže za serumski imunoglobin što dovodi do lažnog povećanja serumskih amilaza.

Frakcioniranjem ukupnih serumskih amilaza na pankreatični tip (p–tip) i salivarni–tip (s– tip) izoamilaza, povećava se značaj određivanja serumskih amilaza. Međutim, razina p–tipa izoamilaza se također povećava kod bubrežnog zatajivanja i nekih akutnih abdominalnih zbivanja u kojima je poremećen klirens amilaze.

Obično je izražena leukocitoza od 12.000 do 20.000/μL. Gubitak tekućine u treći prostor povećava Hct od 50 do 55%, što upućuje na teško upalno zbivanje. Moguća je i hiperglikemija. Serumske koncentracije kalcija snižavaju se već prvog dana zbog stvaranja kalcijevih “sapuna” što je posljedica prekomjernog stvaranja slobodnih masnih kiselina, poglavito pankreatične lipaze. Serumski bilirubin povećava se u ovih bolesnika 15 do 25% uslijed edema gušterače koji komprimira duktus koledokus.

Slikovne pretrage: Pregledna RTG snimka abdomena može otkriti kalcifikate unutar pankreatičnog voda (dokaz prethodne upale i potvrda kronične upale gušterače), kalcificirane žučne kamence ili lokalizirani ileus u predjelu lijevog gornjeg kvadranta ili središnjeg abdomena (“stražarska vijuga” tankog crijeva, dilatacija poprečnog kolona ili duodenalni ileus). RTG pluća može otkriti atelektaze ili pleuralne izljeve (obično lijevostrani ili obostrani dok je izolirani desnostrani rijedak).

Ukoliko odmah nije napravljen, potrebno je indicirati ultrazvučni pregled koji može otkriti žučne kamence ili moguću dilataciju duktusa koledokusa (ukazuje na opstrukciju). Edem gušterače je moguće vizualizirati, premda izraziti meteorizam obično otežava prikaz gušterače.

CT s IV kontrastom je u širokoj primjeni radi utvrđivanja nekroze, tekućih nakupina ili pseudocista nakon dijagnosticiranja akutne upale gušterače. Ova se pretraga poglavito preporučuje kod težih oblika upale gušterače ili u slučaju nastanka komplikacija (npr. hipotenzija ili progresivna leukocitoza uz porast vrućice). Primjena IV kontrasta olakšava utvrđivanje nekroze gušterače, međutim, može uzrokovati nekrozu gušterače u zonama slabije perfuzije (npr. ishemija). Zato CT s kontrastom treba indicirati tek nakon adekvatne hidracije bolesnika.

U slučajevima kliničke sumnje na infekciju tkiva gušterače indicirana je perkutana aspiracija tekućine pod kontrolom CT–a, bilo da se radi o cisti, tekućoj nakupini ili nekrotičnom tkivu, jer se iz dobivenih uzoraka mogu izolirati mikroorganizmi bojanjem po Gramu ili kultivacijom. Dijagnoza se dodatno potvrđuje hemokulturama kao i, prigodice, nalazom mjehurića zraka u retroperitoneumu što može dokazati CT abdomena.

Uvođenjem MR kolangiopankreatografije (MRCP) znatno je olakšan izbor slikovne metode za prikaz gušterače.

Prognoza

U slučaju upale gušterače s edemom, smrtnost je <5%. Kod nekrotičnog ili hemoragičnog pankreatitisa smrtnost iznosi 10 do 50%. U slučaju flegmone gušterače, mortalitet je obično 100%, ukoliko se ne izvrši opsežna kirurška nekrektomija ili drenaža inficiranog segmenta. Nalaz CT–a je u korelaciji s prognozom. Ukoliko je nalaz CT–a u granicama normale ili pokazuje znakove blažeg edema gušterače (stupanj A ili B po Balthazaru), prognoza je izvrsna. Bolesnici s peripankreatičnom upalom ili jednom nakupinom tekućine (stupanj C i D) imaju 10 do 15% incidenciju stvaranja apscesa; dok je incidencija preko 60% u bolesnika sa dvije ili više zona tekućih nakupina (stupanj E).

Ransonovi prognostički kriteriji korisni su pretkazatelji ishoda akutnog pankreatitisa. Pet Ransonovih znakova može se dokumentirati već pri prijemu bolesnika: dob >55 godina, serumska glukoza >11,1 mmol/L, serumski LDH >350 i.j./L, AST >250 j., i L >16,000/μL. Ostali znakovi utvrđuju se nakon 48 h: pad Hct >10%, porast koncentracije ureje >5 mg/dl (>1,78 mmol/L), serumski Ca <8 mg/dl (<2 mmol/L), PaO₂ <7,98 kPa, deficit baza >4 mEq/L (>4 mmol/L), i utvrđena sekvestracija tekućine >6 L. Mortalitet se povećava s brojem pozitivnih znakova: ukoliko je pozitivno manje od tri znaka, mortalitet je <5%; ukoliko je pozitivno tri do pet znakova mortalitet iznosi 15 do 20%.

Indeks APACHE II (vidi TBL. 63–4 na str. 517) izračunava se drugog dana hospitalizacije te je također u korelaciji s prognozom.

Liječenje

Adekvatna nadoknada tekućine je najbitnija; ponekad je potrebno nadoknaditi 6 do 8 L/ dnevno tekućine uz primjerenu nadoknadu elektrolita. Neadekvatna nadoknada tekućine povećava rizik od nekroze gušterače.

Bolesnik mora gladovati sve do povlačenja znakova akutne upale (npr. nestanak bolne osjetljivosti na palpaciju ili bolova u trbuhu, normalizacija serumskih amilaza, povratak apetita, poboljšanje općeg stanja). Gladovanje može trajati od nekoliko dana kod blažeg oblika upale gušterače do nekoliko tjedana. U svrhu prevencije malnutricije, kod težih oblika bolesti treba započeti TPN unutar prvih nekoliko dana.

Suzbijanje bolova zahtijeva parenteralnu primjenu opioida, koje treba davati u adekvatnim dozama. Iako morfij može uzrokovati kontrakciju Oddijeva sfinktera, ovo je od dvojbenog kliničkog značaja. Antiemetike (npr. proklorperazin 5 do 10 mg IV svakih 6 h) treba davati radi ublažavanja povraćanja. Primjena nazogastrične sonde indicirana je samo u slučajevima značajnog povraćanja ili ileusa.

Parenteralno se daju blokatori H₂ receptora ili inhibitori protonske pumpe. Pokušaji smanjenja pankreatične sekrecije lijekovima (npr. antikolinergici, glukagon, somatostatin, oktreotid) nisu dokazano učinkoviti.

Teže oblike akutne upale gušterače treba tretirati u jedinicama intenzivnog liječenja (JIL), poglavito u slučaju hipotenzije, oligurije, Ransonovog zbira ≥3, APACHE II ≥8, ili nekroze gušterače utvrđene CT–om >30%. U JIL–u se vitalni znakovi i diureza prate svakog sata; metabolički parametri (Hct, glukoza i elektroliti) se kontroliraju svakih 8 h; plinovi u arterijskoj krvi određuju se kad je to nužno; centralni venski tlak se mjeri preko centralnog katetera ili Swan–Ganzova katetera svakih 6 h u slučajevima kad su bolesnici hemodinamski nestabilni ili kad nije jasno koliko tekućine treba nadoknaditi. Kompletna krvna slika, trombociti, koagulacijski parameteri, ukupne bjelančevine s albuminima, ureja, kreatinin, Ca i Mg se određuju svakodnevno.

Hipoksemija se liječi ovlaženim kisikom putem maske ili nazalnog katetera. Ukoliko hipoksemija traje ili se razvija ARDS, potrebna je mehanička ventilacija. Glukoza u serumu >9.4 do 11.1 mmol/L zahtijeva supkutanu ili IV primjenu inzulina uz oprezno praćenje. Hipokalcijemija se općenito ne tretira sve do nastupa znakova neuromuskularne iritabilnosti; 10 do 20 ml 10% Ca glukonata u 1 L IV otopine daje se kroz 4 do 6 h. Kroničnim alkoholičarima kao i bolesnicima s utvrđenom hipomagnezijemijom daje se Mg sulfat 1 g/L nadomjesne tekućine do ukupno 2 do 4 g, dok se vrijednosti normaliziraju. U slučaju zatajivanja bubrega, prati se razina Mg u serumu te se Mg IV daje vrlo oprezno. Nakon adekvatne nadoknade Mg, serumske vrijednosti Ca se obično normaliziraju.

Zatajivanje srca treba intenzivno liječiti (vidi str. 658). Prerenalnu azotemiju treba tretirati povećanom nadoknadom tekućine. Bubrežno zatajivanje može zahtijevati dijalizu (obično peritonealnu).

Antibiotska profilaksa imipenemom može spriječiti infekciju ili sterilnu nekrozu gušterače, premda nije jasno smanjuje li i mortalitet. Inficirane zone nekroze gušterače zahtijevaju kiruršku nekrektomiju, dok se inflamirane tekuće nakupine locirane izvan gušterače mogu perkutano drenirati. Pseudociste koje su inflamirane, ukoliko krvare ili se brzo povećavaju, zahtijevaju drenažu. Hoće li biti indicirana perkutana, kirurška ili endoskopska drenaža ovisi o lokalizaciji pseudociste i mogućnostima pojedinih ustanova. Peritonealna lavaža uz ispiranje aktiviranih enzima gušterače kao i upalnih medijatora nije dokazano učinkovita.

Kirurška intervencija u prvih nekoliko dana opravdana je u slučaju teške tupe ili penetrirajuće traume ili bilijarne sepse koja se ne može kontrolirati konzervativnom terapijom. Iako u >80% bolesnika s upalom gušterače bilijarne geneze, kamenci spontano prođu kroz mjesto zastoja, ERCP sa sfinkterektomijom uz ekstrakciju kamenaca indiciran je u bolesnika čije se kliničko stanje ne popravlja nakon 24 h terapije. Bolesnicima čije se kliničko stanje spontano popravlja indicirana je elektivna laparoskopska kolecistektomija. Značaj elektivne kolangiografije ostaje upitan.