Farmakoterapija želučane kiselosti

Lijekovi za smanjenje aciditeta koriste se kod peptičkog vrijeda, gastroezofagusne refluksne bolesti (GERB–vidi str. 112) i mnogih formi gastritisa. Lijekovi koji se koriste u kombinacijama za liječenje H. pylori infekcije su inhibitori protonske crpke, H2–blokatori i prostaglandini.

Inhibitori protonske crpke: Ovi lijekovi su snažni inhibitori protonske (kiselina) crpke (odnosno enzima H+, K+ATPaze) smještene na apikalnoj sekrecijskoj membrani parijetalne stanice. Inhibitori protonske crpke mogu potpuno zaustaviti sekreciju i imaju dugo djelovanje. Inhibitori protonske crpke su ključni dio mnogih terapijskih shema protiv H. pylori. Inhibitori protonske crpke su zamijenili H2–blokatore u većini kliničkih situacija zbog bržeg i učinkovitijeg djelovanja.

Inhibitori protonske crpke su omeprazol, lansoprazol, rabeprazol i esomeprazol, koji se koriste peroralno, te pantoprazol, koji se može davati peroralno i IV (vidi TBL. 13– 1). Kod nekompliciranog vrijeda dvanaesnika ili želuca omeprazol u dozi od 20 mg/ dan PO ili lansoprazol 30 mg/dan daje se 4 tjedna. Komplicirani duodenalni ulkusi (poput multiplih, krvarećih, ulkusa >1,5 cm ili ulkusa koji se nađu u bolesnika s ozbiljnim osnovnim bolestima) reagiraju bolje na više doze (omeprazol 40 mg jednom dnevno, lansoprazol 60 mg jednom dnevno ili 30 mg 2×/dan). Želučani vrijedovi iziskuju liječenje u trajanju 6 do 8 tjedana. Kod gastritisa i GERB–a je potrebno bolesnika liječiti 8 do 12 tjedana, uz dodatnu dugotrajnu terapiju održavanja kod GERB–a.

Dugotrajna terapija inhibitorima protonske crpke uzrokuje povišenu razinu gastrina, što dovodi do hiperplazije enterokromafinih stanica. Ipak ne postoje podaci o metaplaziji ili malignoj transformaciji u bolesnika na takvoj terapiji. Produžena supresija želučane kiseline povezana je s malapsorpcijom vitamina B12.

H2–blokatori: Ovi lijekovi (cimetidin, ranitidin i famotidin se daju IV i PO, a nizatidin samo PO) su kompetitivni inhibitori histamina na H2 receptorima. Blokiranjem receptora suprimiraju gastrinom stimulirano lučenje kiseline i proporcionalno reduciraju volumen želučanog soka. Smanjeno je i lučenje pepsina posredovano histaminom.

H2–blokatori se dobro apsorbiraju iz GI trakta uz 37 do 90% bioraspoloživosti. Djelovanje počinje 30 do 60 min. nakon uzimanja i najjače je nakon 1 do 2 sata. Intravenska primjena uzrokuje još brži učinak. Učinak je proporcionalan dozi i traje 6 do 20 h. U starijih dozu često treba smanjiti.

Za duodenalni vrijed je dovoljno u jednoj dozi peroralno dati 800 mg cimetidina, 300 mg ranitidina, 40 mg famotidina ili 300 mg nizatidina pred spavanje ili nakon večere tijekom 6 do 8 tjedana. Za želučani vrijed je potrebno liječenje produžiti na 8 do 12 tjedana, a lijek davati ujutro jer je noćna sekrecija kiseline tada manja važna, a lijek može biti učinkovitiji. Djecu s ≥40 kg liječi se dozama za odrasle. Ukoliko su ispod te težine, svakih 12 sati se daje ranitidin 2 mg/kg ili cimetidin 10 mg/kg. H2–blokatori se kod GERB–a danas koriste najviše za tretiranje boli. Gastritis cijeli ukoliko se 8 do 12 tjedana liječi famotidinom ili ranitidinom 2×/ dan.

Cimetidin ima slabo antiadrenergično djelovanje koje se očituje reverzibilnom ginekomastijom i rjeđe impotencijom u nekih bolesnika na visokim dozama kroz dulje vrijeme. Nakon brze IV primjene svih H2– blokatora utvrđene su promjene duševnog stanja, proljev, osip, vrućica, mijalgije, trombocitopenija i sinus bradikardija te hipotenzija; te se promjene javljaju općenito u <1% liječenih bolesnika, ali su češće u starijih.

Cimetidin, a u manjoj mjeri i ostali H2– blokatori, pokazuju interakciju sa P–450 mikrosomalnim enzimskim sustavom i mogu odgoditi metabolizam drugih lijekova koji se eliminiraju preko tog sustava (fenitoin, varfarin, teofilin, diazepam, lidokain).

Antacidi: Antacidi neutraliziraju klorovodičnu kiselinu i povećavaju želučani pH. Aktivnost pepsina se smanjuje s rastom pH >4, a neki antacidi mogu i adsorbirati pepsin. Antacidi mogu interferirati s apsorpcijom drugih lijekova (npr. tetraciklin, digoksin, željezo).

Ovi lijekovi osiguravaju olakšanje simptoma, pospješuju cijeljenje te smanjuju broj recidiva. Relativno su jeftini, ali se moraju uzimati 5 do 7 puta dnevno. Optimalni način uzimanja antacida za liječenje vrijeda čini se da je 15 do 30 ml tekućine ili 2 do 4 tbl. 1 i 3 sata poslije svakog obroka te prijespavanja. Ukupna dnevna doza antacida mora biti dostatna za neutralizaciju 200 do 400 mEq kiseline. Ipak, antacide su u liječenju peptičkog vrijeda potisnuli lijekovi koji suprimiraju lučenje kiseline i koriste se samo za kratkotrajno olakšanje simptoma.

TABLICA 13-1

INHIBITORI PROTONSKE CRPKE

LIJEK

U VEĆINI SLUČAJEVA*

KOMPLICIRANI DUODENALNI VRIJED

Esomeprazol

40 mg jednom dnevno

40 mg 2×/dan

Lansoprazol

30 mg jednom dnevno(Pedijatrijske doze:

<10 kg 7,5 mg jednom dnevno 10–20 kg 15 mg jednom dnevno ≥20 kg 30 mg jednom dnevno)

30 mg 2×/dan

Omeprazol

20 mg jednom dnevno (Pedijatrijska doza: 1 mg/kg/dan u jednoj dozi ili podijeljeno u dvije doze)

40 mg jednom dnevno

Pantoprazol

40 mg jednom dnevno

40 mg 2×/dan

Rabeprazol

20 mg jednom dnevno

20 mg 2×/dan

*Gastritis, gastroezofagusna refluksna bolest, nekomplicirani duodenalni vrijed.

†Tipične doze. Podaci o korištenju inhibitora protonske pumpe u djece su ograničeni.

Općenito, postoje dva tipa antacida: (1.) Antacidi koji se mogu apsorbirati (npr. natrijev bikarbonat, kalcijev karbonat) koji osiguravaju brzu i potpunu neutralizaciju, a mogu se uzimati kraće vrijeme za povremeno oslobađanje od tegoba. Ipak, zbog njihove sposobnosti apsorpcije, produžena primjena može izazvati alkalozu ili “milk–alkali” sindrom. (2.) Antacidi koji se ne mogu apsorbirati (aluminijev ili magnezijev hidroksid) koriste se radije zbog manje sustavnih nuspojava.

Aluminijev hidroksid je relativno siguran, često korišten antacid. Kronična primjena u rijetkim slučajevima može dovesti do manjka fosfata, zbog vezanja fosfata za aluminij u GI traktu. Rizik od manjka fosfata raste u alkoholičara, pothranjenih te bubrežnih bolesnika, uključujući i one na hemodijalizi. Aluminijev hidroksid može uzrokovati opstipaciju.

Magnezijev hidroksid je učinkovitiji antacid od aluminijeva hidroksida, ali može uzrokovati proljev. Kako bi se ograničila mogućnost nastanka proljeva mnogi antacidi koji se nalaze u uporabi sadrže i magnezijev i aluminijev hidroksid. Budući se apsorbiraju male količine magnezija, preparate magnezija treba bubrežnim bolesnicima davati s oprezom.

Prostaglandini: Neki prostaglandini (osobito mizoprostol) mogu inhibirati sekreciju kiseline i povisiti obranu sluznice. Uloga sintetskih derivata prostaglandina u liječenju peptičkog vrijeda odnosi se uglavnom na oštećenje sluznice izazvano NSAR–om. Bolesnici s visokim rizikom od razvitka vrijeda izazvanog NSAR–om (odnosno stariji, oni s ulkusom ili ulkusnim komplikacijama u anamnezi kao i oni koji uzimaju kortikosteroide) su kandidati za mizoprostol 200 μg PO 4×/dan zajedno sa svojim NSAR–om. Česte nuspojave mizoprostola su abdominalni grčevi i proljev koji se javljaju u 30% bolesnika. Mizoprostol je snažno sredstvo za izazivanje pobačaja i apsolutno je kontraindiciran u žena u generativnoj dobi koje ne uzimaju kontraceptive.

Sukralfat: Lijek je spoj saharoze i aluminija koji se u kiselom okolišu želuca otapa tvoreći pokrov preko dna vrijeda štiteći ga od kiseline, pepsina i žučnih soli. Inhibira međureakcije pepsina i supstrata, stimulira stvaranje mukoznih prostaglandina i veže žučne soli. Nema učinka na lučenje kiseline i gastrina. Čini se da sukralfat ima i trofičke učinke na ulceriranu sluznicu, vjerojatno zbog vezanja čimbenika rasta i njihove koncentracije na mjestu vrijeda. Sistemska apsorpcija sukralfata je zanemariva. Opstipacija se javlja u 3 do 5% bolesnika. Sukralfat može vezati druge lijekove ometajući njihovu apsorpciju što omogućuje cijeljenje vrijeda.