Wegenerova granulomatoza

Wegenerova granulomatoza je rijetka bolest koja obično počinje kao lokalizirana granulomatozna upala sluznice gornjih ili donjih dišnih putova, koja potom napreduje u generalizirani, nekrotizirajući granulomatozni vaskulitis i glomerulonefritis. Bolesnici imaju rekuretni nosni iscjedak ili krvarenje, plućne infiltrate, hipertenziju, glomerulonefritis i znakove sistemskog vaskulitisa. Za dijagnozu je potrebna biopsija. Liječi se ciklofosfamidom i kortikosteroidima.

Uzrok je nepoznat, iako su vjerojatno u pozadini imunološki otkloni. Incidencija iznosi oko 40/milijun stanovnika, najčešća je u bijelaca, ali se javlja u svim etničkim i dobnim skupinama, s prosječnim početkom oko 40. god.

Patofiziologija

Wegenerova granulomatoza je posljedica nekrotizirajućeg vaskulitisa malih arterija i vena sa stvaranjem granuloma u žilama i izvan njih. Nalaze se orijaške polinuklearne stanice, osobito u plućima. Premda su većinom oštećeni dišni putovi, pluća i bubrezi, bolest može zahvatiti skoro svaki organ. U nosu i nazofarinksu dolazi do upalnih promjena, stvaranja granuloma i nekroze. U plućima se tipično stvaraju infiltrati s brojnim kavitetima. U bubrezima se spočetka javlja fokalni glomerulonefritis koji često prelazi u proliferacijski sa stvaranjem polumjeseca. Moguć je i nekrotizirajući vaskulitis, no granulomi bubrega su rijetki.

Klinička slika

Početak može biti podmukao ili akutan, pa se jasna klinička slika zna razvijati godinama. Prve se tegobe obično odnose na gornje dišne putove s gnojnim ili krvavim iscjetkom iz nosa, bolnim paranazalnim sinusima, ulceracijama nosne sluznice (sa sekundarnom bakterijskom infekcijom), seroznom ili gnojnom upalom srednjeg uha, kašljem i hemoptizijom. Nosni granulomi, koji naliče kroničnom paranazalnom sinuitisu, daju sliku crvene, zadebljane, granulirane i vulnerabilne sluznice sa sklonošću perforacijama. Uz opće loše stanje javljaju se vrućica, anoreksija, mršavljenje, migratorni poliartritis, kožne promjene u smislu granulomatoznog leukocitoklastičnog vaskulitisa, opstrukcije nazolakrimalnog voda, retrobulbarni granulomi s proptozom i episkleritisom. Ponekad se vidi i kondritis uške ili IM zbog koronarnog vaskulitisa.

Diseminirani vaskulitis prate opći simptomi, plućne se promjene prokazuju dispnejom i hemoptizijama, koža pokazuje nekrotizirajuće upalne lezije, razvija se renovaskularna hipertenzija i uremički sindrom. Bolest ponekad ostaje ograničena na plućno tkivo, dok zahvaćanje bubrega govori za generaliziranu bolest. Izražena anemija pogoršava umor i malaksalost.

Dijagnoza

Sumnju na Wegenerovu granulomatozu pobuđuju kronični, nejasni dišni simptomi, navlastito uz lezije drugih organskih sustava, posebno bubrega.

Dijagnostički su najkorisnije pretrage biopsija i određivanje ANCA. U oko 90% bolesnika s oštećenjem bubrega i dišnih putova nazočni su ANCA reaktivni na proteinazu–3 (c–ANCA), ali samo u oko 70% onih bez nefropatije. Specifičnost c–ANCA je visoka, ali nije patognomonična. Za definitivnu potvrdu se traži histološki nalaz nekrotizirajućeg granulomatoznog vaskulitisa u osobe s dišnim simptomima i znacima glomerulonefritisa. Najpristupačnija su tkiva nosa i sinusa, ali ne pružaju uvijek dijagnostički materijal. Najzgodnije je prvo bioptirati najsumnjivije lezije, ali je najpouzdanije uzorkovati pluća. Taj zahvat ne treba odgađati ako postoje plućne promjene, a najbolji pristup zahvaćenom tkivu pruža otvorena torakotomija. Radi procjene bubrežnog oštećenja traga se za proteinurijom, hematurijom i eritrocitnim cilindrima u urinu. Ako su ti nalazi pozitivni, posebno uz porast serumskog kreatinina, indicirana je biopsija bubrega. Ova pretraga međutim neće pokazati granulome pa je u dijagnostičkom smislu manje vrijedna od drugih biopsija.

Leukocitoza je vrlo česta, kao i anemija, koja zna biti teška. Eozinofilija je rijetka. Pri aktivnoj upali ubrzana je SE, nerijetko uz blagu hipergamaglobulinemiju.

U diferencijalnu dijagnozu idu PAN, Churg–Straussova bolest, mikroskopski poliangiitis, renovaskularna faza infektivnog endokarditisa i SLE. Uz izrazito oštećenje pluća vjerojatnost PAN je vrlo niska, a isključuju je bioptički nalazi granuloma. Churg–Straussova bolest i mikroskopski poliangiitis se razlikuju po izočnosti nazalnih lezija i po nalazu ANCA reaktivnih na mijeloperoksidazu (p– ANCA), a eozinofilija je izrazitija. Infektivni endokarditis razlučuju klinički nalazi i hemokulture. SLE se razlikuje po nazočnosti ANA, ponekad i po niskom komplementu.

Prognoza i liječenje

Bolesnici s ograničenom bolesti znadu nositi nosne i plućne promjene s neznatnim ili nikakvim općim smetnjama. Plućne lezije se znadu spontano popraviti ili pogoršati. Kad se jednom pokrene difuz ni vaskulitis, sindrom brzo napreduje prema uremiji i bez terapijske intervencije brzo vodi letalnom ishodu.

Primjena imunosupresiva je radikalno popravila prognozu. Zato je presudna rana dijagnoza i primjerena terapija: postiže se visoka stopa remisija, a renalne se komplikacije bitno smanjuju ili otklanjaju.

Lijek izbora je ciklofosfamid (oko 2 mg/kg PO 1×/dan). Neophodno je pomno hidriranje da se smanji opasnost hemoragijskog cistitisa, hematurije i karcinoma mjehura. Istodobno se daju i kortikosteroidi radi suzbijanja edematozne komponente vaskulitisa (prednison 1 mg/kg PO 1×/dan). Nakon 2–3 mjeseca doza steroida se snižava sve dok se bolesnik ne može održavati samo na ciklofosfamidu PO (za održavanje remisija dugoročno IV davanje je slabije učinkovito). Nakon postizanja kliničke remisije liječenje ciklofosfamidom se nastavlja kroz ≥1 god., nakon čega se dnevna doza snižava svako 2–3 mj. za 25 mg. Aktivnost bolesti se procjenjuje kliničkom slikom, radiogramom prsnog koša, analizom urina i drugim pretragama bubrežnih funkcija. Dolazi i do normaliziranja c–ANCA, ali to nije bitan pokazatelj. Bolesnici koji ostvare remisiju uz ciklofosfamid mogu nastaviti održavanje pomoću metotreksata ≤20– 25 mg PO 1×/tjedan. Azatioprin predstavlja manje djelotvornu alternativu.

Radi prevencije sekundarne Pneumocystis pneumonije mnogi stručnjaci propisuju dugoročnu profilaksu trimetoprim–sulfametoksazolom (160/800 mg PO 1×/dan).

Ovakvim se liječenjem postižu dugotrajne, potpune remisije, čak i kod uznapredovalih, aktivnih procesa. Uremičarima se pokazala uspješnom transplantacija bubrega, ali su se u jednom kadaveričnom presatku razvile bubrežne lezije tipične za Wegenerovu granulomatozu. Povećana incidencija solidnih tumora i karcinoma mokraćnog mjehura nakon više godina vjerojatno je posljedica visokih doza ciklofosfamida.