Sistemski lupus eritematodes

Sistemski lupus je kronična, multisistemska upalna bolest vjerojatno autoimune prirode, koja se pretežno javlja u mladih žena. Vodeći simptomi su artralgije i artritis; osipi po obrazima i drugim površinama, pleuritis ili perikarditis, zahvaćanje bubrega ili CNS–a te citopenija u krvnoj slici. Dijagnoza se temelji na kliničkim i serološkim kriterijima. Liječenje težih oblika sastoji se iz davanja kortikosteroida, često i hidroksiklorokina, a ponekad i imunosupresiva.

Na žene (obično u generativnoj dobi) otpada 70–90% svih slučajeva. SLE je rjeđi u bijelaca nego u crnaca. Zna se javiti u svakoj dobi, čak i dojenačkoj. Bolje prepoznavanje blažih oblika uzrokovalo je svjetski porast prevalencije. U nekim zemljama se SLE po prevalenciji približava RA. Vjerojatno ga potiču nepoznati okidači iz okoline koji pokreću autoimune reakcije u genetski predisponiranih. Neki lijekovi (npr. hidralazin, prokainamid) izazivaju sindrom sličan lupusu.

Klinička slika

Klinička slika je vrlo varijabilna. SLE zna početi naglo s vrućicom ili se ušuljava mjesecima pa i godinama preko epizoda artralgija i malaksalosti. Početni znaci mogu biti žilna glavobolja, epilepsija ili psihoza; znadu se javiti znaci oštećenja bilo kojeg organskog sustava, nerijetko u obliku povremenih egzacerbacija.

Zglobne promjene, od intermitentnih artralgija do akutnog poliartritisa, javljaju se u oko 90% bolesnica i znadu godinama prethoditi drugim promjenama. Većinom je riječ o upalama koje ne razaraju zglobove i ne dovode do deformacija, ali se pri kroničnom tijeku javljaju i deformiteti, poput ulnarne devijacije metakarpofalangealnih i interfalangealnih zglobova s promjenama u obliku labuđeg vrata, bez erozija kosti ili hrskavice (Jaccoudov artritis).

Od kožnih je promjena najčešći eritem lica u obliku leptira, u ili iznad razine kože, koji obično ne zahvaća nazolabijalnu brazdu. Od rozaceje se razlikuje po izočnosti papula i pustula. Eritematozne, čvrste, makulopapulozne eflorescencije javljaju se i drugdje, navlastito na izloženim površinama lica i vrata, prsiju i laktova. Stvaranje bula i ulceracija je rijetko, ali su česti rekurentni vrijedovi sluznica (posebno središnjih dijelova tvrdog nepca, blizu spoja s mekim, bukalne sluznice, gingive i prednjeg dijela nosnog septuma). U aktivnim fazama SLE često se razvija generalizirana ili fokalna alopecija. Panikulitis uzrokuje čvoraste potkožne promjene. Kožni vaskulitis se prokazuje pjegastim eritemom dlanova i prstiju, periungualnim eritemom, infarktima ležišta nokta, urtikarijom ili palpabilnom purpurom. Petehije nastaju u sklopu trombocitopenije, a u 40% bolesnika javlja se fotosenzitivnost.

Od kardiopulmonalnih promjena čest je recidivirajući pleuritis, s izljevom ili bez njega. Pneumonije su rijetke, premda su uobičajena manja oštećenja plućnih funkcija. Javljaju se i teška plućna krvarenja s letalitetom od 50%, zatim plućne embolije, pulmonalna hipertenzija i sindrom skvrčavanja pluća. Od srčanih je komplikacija najčešći perikarditis, većinom eksudativne prirode, te miokarditis. Teške, ali rijetke komplikacije uključuju vaskulitis koronarnih žila i Libman–Sacksov endokarditis. Akcelerirana ateroskleroza je sve važniji uzrok morbiditeta i mortaliteta. U novorođenčadi se javlja i urođeni AV blok.

Česta je generalizirana limfadenopatija, osobito u djece i mladih odraslih osoba, posebice crnaca. Splenomegalija se nalazi u 10% bolesnika, nerijetko s periarterijskom fibrozom.

Neurološki ispadi su posljedica zahvaćanja kako centralnog, tako i perifernog sustava ili meninga. Blaga kognitivna oštećenja su skoro pravilo. Javljaju se i glavobolje, promjene ličnosti, ishemijski moždani udari, subarahnoidna krvarenja, konvulzije, psihoze, organski moždani sindrom, aseptički meningitis, periferne neuropatije, transverzalni mijelitis i cerebelarne disfunkcije.

Bubrežne se lezije javljaju u svako doba, pa mogu biti i jedine manifestacije SLE; raspon im je od benignih i asimptomatskih do progresivnih i fatalnih, od fokalnih glomerulitisa do difuznih membranoproliferacijskih glomerulonefritisa. Obično se utvrđuje proteinurija (skoro uvijek), abnormalni sediment urina s eritrocitnim cilindrima i leukocitima, te hipertenzija i edemi.

U opstetričke promjene idu rana i kasna pometnuća. Trudnoća zna međutim biti uspješna (vidi str. 2169), osobito nakon remisije od 6–12 mjeseci.

Od hematoloških otklona važniji su anemija (obično autoimuna hemolitička), leukopenija (s limfopenijom, uz <1,5L×109/L) i trombocitopenija (većinom autoimuna, ponekad vrlo teškog oblika). Recidivirajuće arterijske i venske tromboze, trombocitopenija i česte opstetričke komplikacije javljaju se u bolesnica s antifosfolipidnim sindromom. Čini se da su upravo tromboze odgovorne za mnoge komplikacije SLE.

Probavne tegobe posljedica su crijevnog vaskulitisa i oslabljenog motiliteta. Na taj se način javlja i pankreatitis, no zna biti uzrokovan i propisanim kortikosteroidima ili azatioprinom. Klinički se nalaze abdominalni bolovi zbog serozitisa, nauzea, povraćanje, a ponekad i znaci perforacije crijeva ili pseudoopstrukcije. Parenhimska hepatopatija je rijetka.

Dijagnoza

Na SLE treba posumnjati u svih pacijenata s navedenim simptomima, osobito ako su to mlađe žene. U ranoj fazi međutim SLE zna imitirati mnoge druge bolesti, uključujući RA ako prevladavaju zglobne promjene. MCTD naliči SLE, ali uključuje i osobitosti SS, poliartritisa sličnog RA, polimiozitisa i dermatomiozitisa. Stanju nalikuju i infekcije koje su posljedica terapijom izazvane imunosupresije.

Laboratorijskim se pretragama SLE razlikuje od drugih kolagenoza; spočetka valja odrediti krvnu sliku, analizu urina, standardne biokemijske pretrage uključujući testove jetrenih i bubrežnih funkcija te ANA. Dijagnoza je skoro sigurna ako je nazočno ≥4 kriterija s TBL. 32–1, ali je moguća i s <4. Ako postoji sumnja, ali dijagnoza nije postavljena, korisne su dodatne analize autoprotutijela. Za postavljanje pouzdane dijagnoze, pretrage ponekad treba ponavljati mjesecima i godinama.

TABLICA 32–1

KRITERIJI SLE*

Za izvještaje kliničkih istraživanja treba ispuniti bar 4 od navedenih kriterija SLE:

Malarni osip

Diskoidni osip

Fotosenzitivnost

Ulceracije usne

šupljine Artritis

Serozitis

Nefropatija

Leukopenija (<4000/μl),

limfopenija (<1500/μl),

hemolitična anemija ili

trombocitopenija (<100.000/μl)

Neurološki ispadi

Pozitivna anti–DNK ili anti–Sm protutijela; pozitivna antifosfolipidna protutijela

Visoki titar ANA

* Ovih 11 kriterija dao je American College of Rheumatology i često se rabe kao pomoć u dijagnostici. Mada bar 4 kriterija nisu uvijek neophodna za dijagnozu SLE, popis je koristan za uvid u simptomatologiju.

Fluorescentni test na ANA je najbolji probir na SLE jer je pozitivan (obično titar >1:80) u >98% slučajeva. Ipak, takav je nalaz moguć i u RA i drugim kolagenozama, uz malignitet, pa čak i u 1% zdrave populacije. Lijekovi poput hidralazina, prokainamida, β–blokatora ili antagonista TNF–α mogu izazvati lupusu sličan sindrom i pozitivna ANA, koja se postupno negativiziraju nakon prekida medikacije. Pozitivna ANA navode na određivanje protutijela na dvostruku DNK uzvojnicu: visoki su titrovi vrlo specifični za SLE, ali se nalaze u svega 25–30% bolesnica.

Druga ANA i anticitoplazmatska protutijela [npr. Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo–1] se određuju samo ako dijagnoza SLE nije jasna. Ro je pretežno citoplazmatska tvar; anti–Ro protutijela se ponekad utvrde u ANA–negativnom SLE u obliku kroničnog kožnog lupusa. Anti– Ro je uzročno protutijelo u novorođenačkom lupusu i urođenom AV bloku. Anti– Sm su visoko specifična za SLE, ali premalo osjetljiva, kao i protutijela na dvostruku DNK uzvojnicu.

Česta je leukopenija, pri aktivnoj bolesti se nalazi i limfopenija. Javlja se i hemolitička anemija. Trombocitopeniju je teško ili nemoguće razlučiti od ITP, osim po nazočnosti ANA. Lažno pozitivni testovi na lues nalaze se u 5–10% bolesnika, često uz lupusni antikoagulans i produženo protrombinsko vrijeme. Takvi otkloni ukazuju na antifosfolipidna protutijela (npr. antikardiolipinska), koje onda treba izravno odrediti pomoću ELISA. Protutijela na α–glikoprotein I su izgleda još osjetljivija. Antifosfolipidna protutijela proriču arterijske i venske tromboze, trombocitopeniju te spontana pometnuća ili kasnu smrt fetusa.

Ostalim se pretragama procjenjuje težina bolesti i određuju terapijske smjernice. Razine serumskog komplementa (C3, C4) su pri aktivnoj bolesti mahom niske, a najniže uz aktivni nefritis. SE je u aktivnoj fazi uvijek ubrzana, što ne mora biti slučaj s CRP, koji zna biti izrazito nizak čak i uz SE >100 mm/h.

Probir na nefropatiju počinje analizom urina. Granulirani i eritrocitni cilindri ukazuju na aktivni nefritis. Pregled mokraće se ponavlja u redovitim razmacima, recimo svakih 6 mj., čak i tijekom remisija. Nalaz zna biti uredan, čak i kod bioptički dokazane nefropatije. Biopsija bubrega međutim nije neophodna za dokazivanje SLE ili utvrđivanje nefropatije, ali pomaže u procjeni bubrežnog statusa (npr. aktivna upala ili ožiljavanje po upali) i podešavanju terapije. Pri renalnoj insuficijenciji većina je glomerula sklerotična pa od agresivne imunosupresivne terapije nema koristi.

Prognoza

Tijek je obično nepredvidiv, kroničan s relapsima. Remisije mogu trajati godinama. Ako se akutna faza, bila ona i vrlo teška (npr. s cerebralnom trombozom ili žestokim nefritisom), dovede pod kontrolu, dugotrajna je prognoza obično dobra. U većini razvijenih zemalja 10– godišnje preživljenje danas iznosi >95%. Poboljšanje prognoze posljedica je kako ranijeg otkrivanja, tako i djelotvornije terapije. Teži oblici nalažu i toksičnije liječenje, koje sa svoje strane povećava fatalni rizik, npr. zbog infekcija u sklopu imunosupresije ili zbog koronarne bolesti odnosno osteoporoze pri dugotrajnom davanju kortikosteroida.

Liječenje

Kako bi se terapijski pristup pojednostavio, SLE se dijeli na blagi (npr. vrućica, artritis, pleuritis, perikarditis, glavobolja, osip) i teški oblik (npr. hemolitička anemija, trombocitopenična purpura, masivno zahvaćanje pleure ili perikarda, znatno oštećenje bubrega, akutni vaskulitis okrajina ili probavnog sustava, floridno oštećenje CNS–a).

Blagi ili remitentni oblik: Terapija je minimalna ili nepotrebna. Za artralgije su obično dovoljni NSAR. Niske doze ASK (80–325 mg/dan; danas i niže) su dostatne za kontrolu potencijalne trombofilije uz kardiolipinska protutijela bez trombotske anamneze, visoke doze mogu biti hepatotoksične. Antimalarici dobro suzbijaju kožne i zglobne promjene. Lijek izbora je hidroksiklorokin, 200 mg 1–2×/dan. Alternativno dolaze u obzir klorokin, 250 mg 1×/dan ili kinakrin 50–100 mg 1×/dan. Ponekad se daju kombinacije ovih lijekova. Hidroksiklorokin može oštetiti retinu pa se svakih 6 mj. preporučuje oftalmološka provjera.

Teški oblik: Tu su lijekovi prve crte kortikosteroidi. Pri aktivnom, teškom CNS lupusu, uz promjene visceralnih organa i živaca te pri aktivnom nefritisu, preporu čuje se kombinacija prednisona i imunosupresiva. Prednison se obično daje u PO dozama od 40–60 mg 1×/dan, ali doziranje se podešava prema kliničkoj slici. Za imunosupresiju se daju azatioprin 1–2,5 mg/kg 1×/dan PO ili ciklofosfamid 1–4 mg/kg 1×/dan PO. Kod lupus nefritisa se ciklofosfamid većinom daje u obliku intermitentnih IV bolusa (“pulsna” terapija), npr. 0,5–1 g/m2 IV, uz mnogo tekućine i mesnu radi zaštite mokraćnog mjehura, koji se spočetka daju mjesečno kroz 6 mjeseci, potom svaka 3 mjeseca kroz 18 mjeseci ili rjeđe pri znacima toksičnosti (vidi TBL. 32–2).

Pri lupusu CNS–a i drugim kritičnim stanjima spočetka se većinom daje metilprednisolon, 1 g u obliku polagane (kroz 60 min) infuzije tijekom 3 susljedna dana uz IV ciklofosfamid u netom spomenutim dozama. Alternativa ciklofosfamidu za renalni SLE je mikofenolat–mofetil 0,5–1 g PO 1–2×/dan. IgG, 400 mg/kg IV 1×/dan kroz 5 susljednih dana vrijedi pokušati kod refraktorne trombocitopenije. Za refraktorni SLE se ispituje presađivanje matičnih stanica nakon mobiliziranja ciklofosfamidom, 2 g/m2 IV. Transplantacija bubrega dolazi u obzir pri uremiji.

Remisija se pri teškom SLE često ne postiže prije 4–12 tjedana, a zna se pokazati tek po sniženju doze kortikosteroida. Tromboze ili embolije moždanih, plućnih i posteljičnih žila liječe se kratkim kurama heparina i dugotrajnim (ponekad doživotnim) davanjem varfarina s ciljnim INR oko 3.

Supresivna terapija: Rizik recidiva se u većine bolesnika može sniziti bez dugotrajnog davanja visokih doza kortikosteroida. Daju se najniže doze steroida i drugih lijekova koje još kontroliraju upalu (npr. antimalarici, niskodozirani imunosupresivi). Liječenje se najviše rukovodi kliničkom slikom, a mogu se pratiti titrovi protutijela na dvostruko uvijenu DNK i razine serumskog komplementa. Ako su bolesniku neophodne dugoročne, visoke doze kortikosteroida, treba razmišljati o alternativnoj primjeni peroralnih imunosupresiva. Tada dolazi u obzir i davanje kalcija, vitamina D i bifosfonata.

TABLICA 32–2

KEMOTERAPIJSKI PROTOKOL S CIKLOFOSFAMIDOM UZ MESNU

Neophodan je brižljiv nadzor tijekom cijelog postupka.

1. U 50 ml fiziološke otopine dodaje se 10 mg ondansetrona i 10 mg deksametazona te infundira 10–30 min.

2. U 250 ml fiziološke otopine dodaje se 250 mg MESNE radi vezanja akroleina, metabolita ciklofosfamida koji iritira mokraćni mjehur, te infundira kroz 60 min.

3. U 250 ml fiziološke otopine dodaje se ciklofosfamid u dozi od 8–20 mg/kg te infundira kroz 60 min. Do slijedeće doze MESNE treba pričekati 2 h.

4. U 250 ml fiziološke otopine dodaje se 250 mg MESNE te infundira uz 500 ml fiziološke otopine drugim venskim pristupom, za ispiranje. Iduće jutro bolesnik mora uzeti ondansetron, 8 mg PO.

Fokalne komplikacije i prateća stanja: Dugotrajna antikoagulantna terapija je presudna za osobe s antifosfolipidnim protutijelima i rekurentnim trombozama (vidi str. 759).

Ako trudna bolesnica ima antifosfolipidna protutijela, trombotske se komplikacije sprječavaju kortikosteroidima (prednizon ≤30 mg 1×/dan), niskim dozama ASK ili heparinom. Svakodnevna supkutana primjena heparina ± ASK tijekom II. i III. tromjesečja je po svoj prilici najučinkovitija profilaksa u tom smislu.