Sistemska skleroza

Sistemska skleroza je kronična bolest nepoznatog uzroka obilježena difuznom fibrozom, degenerativnim promjenama i žilnim abnormalnostima kože, zglobova i unutarnjih organa (posebice jednjaka, donjeg probavnog trakta, pluća, srca i bubrega). Česti simptomi su Rayanudov fenomen, poliartralgija, disfagija, piroza te otok sa zadebljanjem kože i kontrakturama prstiju. Oštećenja pluća, srca i bubrega odgovorna su za većinu fatalnih ishoda. Dijagnoza je klinička, a laboratorijske pretrage tek pomoćne. Specifičnog liječenja nema pa se terapija usmjerava na komplikacije.

Sistemska skleroza (SS) je oko 4 puta češća u žena nego u muškaraca. Javlja se pretežno u 3.–4. desetljeću, dok je u djece rijetka. Može se razviti u sklopu MCTD.

Etiopatogeneza

Određenu ulogu igraju imunološki mehanizmi i nasljeđe (neki HLA podtipovi). Sindromi slični SSc posljedica su izlaganja vinil kloridu, bleomicinu, pentazocinu, epoksi i aromatskim ugljikovodicima, kontaminiranom ulju od repice (Brassica napus, kanola) ili L–triptofanu. Uz oštećenje žila i aktiviranje fibroblasta javlja se hiperprodukcija kolagena i drugih vanstaničnih proteina. U retikularnom dermisu se javljaju vrlo kompaktne kolagene niti, epiderm se stanjuje i gube se žilne petlje uz atrofiju kožnih apendiksa. Nakupljaju se T limfociti uz opsežnu fibrozu dermisa i supkutisa. Proširuju se kapilarne petlje uz korijen nokta, a neke mikrožilne petlje nestaju. Na okrajinama se opaža kronična upala sinovije s fibrozom zglobnih i periartikularnih tkiva.

Motilitet jednjaka slabi, a donji ezofagusni sfinker postaje inkompetentan pa se javlja gastroezofagusni refluks sa sekundarnim strikturama. Crijevna muscularis mucosae degenerira uz pojavu pseudodivertikula debelog i tankog crijeva. Javlja se intersticijska i peribronhalna fibroza s hiperplazijom intime malih plućnih arterija, koja s vremenom uzrokuje plućnu hipertenziju. Dolazi do difuzne fibroze miokarda sa smetnjama provođenja. Hiperplazija intime interlobularnih i lučnih arterija uzrokuje ishemiju bubrega i sistemsku hipertenziju.

Progresija i težina SS se jako razlikuju, od generaliziranih zadebljanja kože s brzim napredovanjem često fatalnih visceralnih oštećenja (SS s difuznom sklerodermijom) do izoliranih promjena kože (ponekad tek prstiju i lica) s polaganim napredovanjem (ponekad i kroz više desetljeća) prema ozbiljnim visceralnim alteracijama. Takav se oblik naziva ograničena kožna sklerodermija ili CREST sindrom (Calcinosis cutis, Raynaudov fenomen, Ezofagusni dismotilitet, Sklerodaktilija, Telangiektazija). SS se osim toga zna preklapati s drugim kolagenozama, npr. sklerodermatomiozitis (zadebljana i zategnuta koža uz mišićnu slabost analognu polimiozitisu) ili MCTD.

Klinička slika

Najčešći početni simptomi su Raynaudov fenomen i lagano oticanje šaka i stopala s postupnim zadebljanjem kože prstiju. Obično se javlja i poliartralgija, a ponekad su prvi znaci probavne (npr. gorušica, otežano gutanje) ili dišne smetnje (npr. zaduha).

Kožno je zadebljanje obično simetrično i napreduje do otvrdnuća. Zna ostati ograničeno na prste (sklerodaktilija) i šake ili zahvaća skoro čitavo tijelo. Koža konačno postaje napeta, sjajna, hipo– ili hiperpigmentirana, lice poprima izgled maske, a po prstima, licu, usnama, jeziku i prsima javljaju se teleangiektazije. Dolazi do potkožnih kalcifikacija, obično na vršcima i jagodicama prstiju te poviše koštanih izbočina. Česti su trofički ulkusi, posebno na jagodicama prstiju, iznad zglobova šaka i poviše ovapnjelih čvorova. Abnormalne mikrožilne i kapilarne petlje uz korijen nokta vide se pomoću oftalmoskopa ili kapilaroskopa.

Poliartralgija i blagi artritis budu ponekad izraziti. Javljaju se fleksijske kontrakture prstiju, šaka i laktova, a u velikim zglobovima, tetivnim ovojnicama i velikim burzama dolazi do krepitacija.

Disfunkcija jednjaka je najčešća visceralna promjena i nalazi se u većine bolesnika. Disfagija, obično retrosternalna, se u pravilu razvije prva. Kasnije kiseli refluks uzrokuje pirozu i strikture. U 1/3 se javlja Barrettov jednjak, koji je posebno sklon komplikacijama (npr. strikture, adenokarcinom). Hipomotilitet tankog crijeva pogoduje razmnažanju anaerobnih bakterija, koje zna uzrokovati malapsorpciju. U oštećenu crijevnu stijenku može ući zrak, što je vidljivo na radiogramu (pneumatosis intestinalis). Cijeđenjem crijevnog sadržaja u trbušnu duplju nastaje peritonitis. U kolonu nastaju osobiti divertikuli širokog ulaza. U bolesnika s CREST sindromom javlja se bilijarna ciroza.

Oštećenje pluća većinom napreduje neprimjetno, uz velike individualne razlike, ali konačno bude jedan od vodećih uzroka smrti. Fibroza pluća remeti izmjenu plinova sa zaduhom pri naporu i restrikcijskim smetnjama ventilacije, što ide prema zatajenju respiracije. Javlja se i akutni alveolitis, koji se zna povući na terapiju. Disfunkcija jednjaka pogoduje aspiracijskoj pneumoniji. Javlja se i plućna hipertenzija te dekompenzacija srca s lošom prognozom. Ponekad dolazi do eksudacijskog perikarditisa ili pleuritisa, a česte su srčane aritmije.

Ponekad se razvije akutna nefropatija (renalna kriza), većinom u prvih 5–6 god. difuzne sklerodermije, a obično joj prethodi iznenadna, teška hipertenzija.

Dijagnoza

SSc treba uzeti u obzir pri Raynaudovom fenomenu, tipičnim muskuloskeletnim ili kožnim promjenama, nejasnoj disfagiji, malapsorpciji, plućnoj fibrozi ili hipertenziji te kardiomiopatiji sa smetnjama provođenja. Uz kombinaciju klasičnih znakova dijagnoza je očita. Ponekad se međutim na osnovi klinike dijagnoza ne može postaviti, tada potvrdni laboratorijski nalazi povećavaju vjerojatnost SSc, ali je negativni ne mogu isključiti.

Treba tražiti ANA i SCL–70 (topoizomeraza I) protutijela. ANA su nazočna u ≥90% slučajeva, često budu antinukleolarna. Protutijela na centromerni protein se nalaze u serumu većine bolesnika s CREST sindromom i mogu se dokazati na ANA. SCL–70 antigen je bjelančevina osjetljiva na nukleaze koja veže DNK pa su bolesnici s difuznom sklerodermijom skloniji razvoju anti–SCL–70 protutijela nego oni s CREST sindromom. U 33% je pozitivan i RF.

Ako se sumnja na pneumopatiju, treba provjeriti plućne funkcije, snimiti CT prsnog koša i ehokardiogram da se procijeni težina promjena. Akutni alveolitis otkriva CT visoke rezolucije.

Prognoza

Razvoj ovisi o tipu SSc, ali je često nepredvidiv. Napredovanje bolesti je tipično polagano, a 10–godišnje preživljenje se kreće oko 65%. Većina bolesnika s difuznim kožnim promjenama kasnije razvije visceralne komplikacije, koje su glavni uzrok smrti. Prognoza je posebno loša ako se srčane, plućne ili bubrežne promjene jave rano. Zatajivanje srca je nerijetko terapijski refraktorno. Ventrikulske ekstrasistole, čak i asimptomatske, znatno povećavaju rizik iznenadne smrti. Akutno zatajenje bubrega brzo progredira prema fatalnom ishodu unutar par mjeseci ako se promptno ne liječi. S druge strane, CREST sindrom zna biti ograničen i niz godina stacionaran, sve dok se ne jave visceralne promjene (npr. plućna hipertenzija zbog pulmonalne vazopatije, posebnog oblika bilijarne ciroze), no tijek bude ponekad iznenađujuće benigan.

Liječenje

Ni jedan lijek ne mijenja prirodni tijek SSc, ali mnogi su djelotvorni na specifične simptome ili oštećenja organskih sustava. NSAR kontroliraju artritis. Kortikosteroidi su korisni kod miozitisa ili MCTD. Penicilamin, koji se dugo davao protiv zadebljanja kože, u novijim se pokusima pokazao nažalost neučinkovit.

Niz imunosupresiva, uključujući metotreksat, azatioprin i ciklofosfamid, suzbija alveolitis. Opisane su i uspješne transplantacije pluća. Epoprostenol (prostaciklin) i bosentan (antagonist endotelina) poboljšavaju plućnu hipertenziju. Blokatori kalcijevih kanala, poput nifedipina, 20 mg 3×/dan PO ili u formulaciji s odgođenim otpuštanjem, ili blokatori angiotenzinskih receptora, poput losartana, 50 mg 1×/dan PO ublažuju Raynaudov fenomen. Bolesnici se trebaju toplo oblačiti. Za digitalnu ishemiju dolaze u obzir infuzije prostaglandina E1 (alprostadil), epoprostenola ili α–adrenergičkih blokatora. Refluksni ezofagitis se olakšava učestalim malim obrocima, visokim dozama inhibitora protonske crpke i spavanjem s podignutim uzglavljem. Strikture jednjaka treba povremeno dilatirati, a gastroezofagusni refluks ponekad zahtijeva gastroplastiku. Prerastanje intestinalne flore se suzbija tetraciklinom, 500 mg 2×/dan PO, ili jednim drugim antibiotikom širokog spektra, čime se smanjuju simptomi malapsorpcije. Fizikalnom terapijom se održava snaga mišića, ali se kontrakture ne mogu prevenirati. Na kalcinozu ne djeluje nikakva terapija.

Promptna primjena ACE inhibitora u akutnoj renalnoj krizi dramatično popravlja preživljenje. Obično se kontrolira i hipertenzija. Uremija se liječi dijalizom i transplantacijom, no smrtnost ostaje visoka.