Giht

Giht (ulozi) je posljedica obaranja kristala mononatrij urata u tkiva, obično u i oko zglobova s rekurentnim ili kroničnim artritisom. Akutni artritis u pravilu zahvaća samo jedan zglob, većinom prvi metatarzofalangealni, koji iznenada postaje bolan, osjetljiv, topao, crven i otečen. Za dijagnozu je potrebno utvrditi prirodu kristala u sinovijskoj tekućini. Akutni se napadaj liječi protuupalnim lijekovima, a prevenira pomoću NSAR ili kolhicina; pri trajnoj hiperuricemiji daje se alopurinol ili urikozurici.

Etiologija i patofiziologija

Što je hiperuricemija viša i što dulje traje, to je veća vjerojatnost i težina simptoma. Razine urata mogu biti povišene zbog smanjenog izlučivanja, povećanog stvaranja ili povećanog unosa purina. Nije jasno zašto samo neke hiperuricemične osobe obole od gihta.

Najčešći uzrok hiperuricemije je smanjeno izlučivanje preko bubrega. Stanje može biti nasljedno, a javlja se i pri dugotrajnom uzimanju diuretika te uz bolesti koje smanjuju glomerulsku filtraciju. Etanol povećava katabolizam purina u jetri i potiče stvaranje mliječne kiseline, koja ometa sekreciju urata u bubrežne kanaliće. Ciklosporin, koji se većinom daje transplantiranim osobama, ireverzibilno oštećuje bubrežne kanaliće s retencijom urata.

Povećano stvaranje urata može biti posljedica ubrzane mijene nukleoproteina u hematološkim bolestima (npr. limfomi, leukemije, hemolitičke anemije) i u stanjima ubrzanog bujanja i ugibanja stanica (npr. psorijaza, citotoksična terapija malignoma). Javlja se i kao primarno nasljedni otklon. Uzrok je većinom nepoznat, ali se rijetki slučajevi pripisuju enzimskim abnormalnostima, npr. manjak hipoksantin–guanin fosoribozil transferaze (potpuni nedostatak uzrokuje Lesch–Nyhanov sindrom) ili hiperaktivnost fosforibozilpirofosfat sintetaze.

Veći unos namirnica bogatih purinima (npr. jetra, bubrezi; sardele) pridonosi hiperuricemiji, ali striktna dijeta s malo purina snižava razinu urata u plazmi za svega 60 μmol/L (1 mg/dl).

Urati precipitiraju kao igličasti kristali mononatrij urata, koji se talože vanstanično u tkiva bez žila (npr. hrskavica), u slabo prokrvljena tkiva (npr. tetive, tetivne ovojnice, ligamenti, burze) i oko hladnijih, distalnih zglobova i tkiva (npr. uške). Pri dugotrajnoj, teškoj hiperuricemiji, uratni se kristali ulažu i u veće središnje zglobove i u parenhimne organe, npr. bubrege. U kiselom pH urina urati se lako obaraju u obliku malih pločastih ili nepravilnih kristala koji znadu agregirati pa nastaje pijesak ili kamenci s opasnošću opstrukcije. Tofi su nakupine kristala mononatrij urata koji nastaju pretežno u zglobovima i oko njih te u koži.

Akutni napad gihta zna se javiti nakon medicinskog stresa (npr. infekcija, žilna okluzija, trauma, kirurški zahvat), napora, emocionalnog stresa, uzimanja tijazidskih diuretika ili urikozurika (i alopurinol, npr.) ili uživanja hrane bogate purinima, odnosno alkoholnih pića. Napad bude izazvan naglim porastom ili, čudno ali još češće, padom uricemije. Tofi u i oko zglobova smanjuju pokretnost i uzrokuju deformitete u smislu kroničnog uričnog artritisa.

Klinička slika

Akutni napadaj gihta počinje s iznenadnim nastupom boli, često noću. Obično je zahvaćen prvi metatarzofalangealni zglob (podagra), no često budu pogođeni i svod stopala, gležanj, koljeno, zapešće i lakat. U rijetkim slučajevima su napadnuti kukovi, ramena, sakroilijakalni, sternoklavikularni i cervikalni zglobovi. Bolovi postaju kroz nekoliko sati sve žešći, nerijetko do nepodnošljivosti. Otok, toplina, crvenilo te izrazita osjetljivost na dodir pobuđuju sumnju na infekciju. Koža iznad zahvaćenog zgloba postaje crvena ili ljubičasta, napeta, sjajna i vrlo topla. Ponekad se javlja vrućica, tahikardija, zimica i malaksalost.

Prvih nekoliko napadaja obično pogađa samo jedan zglob i traje svega par dana. Kasnije bude zahvaćeno istodobno ili uzastopno više zglobova, a bez terapijske intervencije napadaji traju do 3 tjedna. Iduće se atake ponavljaju u sve kraćim intervalima, pa ih bude cijeli niz u godini dana.

Tofi se većinom nalaze u bolesnika s kroničnim gihtom, ali se javljaju i u osoba koje nikad nisu imale akutni gihtični artritis. Obično izgledaju kao čvrste, žućkaste ili bjelkaste papule, odnosno čvorići, razmješteni pojedinačno ili u skupinama, pretežno po prstima, šakama, stopalima te oko olekranona i Ahilove tetive. Artrotski Heberdenovi čvorići znadu se pretvoriti u tofe; to se osobito viđa u starijih žena koje uzimaju diuretike. Normalno bezbolni, tofi se mogu akutno upaliti, posebno u burzama olekranona, kad postaju izrazito bolni. Ponekad se provale kroz kožu u obliku bjelkastih masa poput krede ili sira, a mogu uzrokovati i deformitete.

Kronični uratni artritis (ulozi) izaziva bolove, stvara defomitete i ograničava zglobne pokrete slično RA. U reumatoidu međutim svi se zglobovi razbuktaju i smire zajedno, dok se kod gihta neki upale, a drugi smiruju. Oko 20% gihtičara stvara urinarne kamence mokraćne kiseline ili kalcij oksalata, koji se kompliciraju opstrukcijama ili infekcijama sa sekundarnim tubulointersticijskim oštećenjem. Neliječena progresivna disfunkcija bubrega uz često prateću hipertenziju, a rjeđe i druge uzroke nefropatije, dodatno pogoršava izlučivanje urata i ubrzava odlaganje kristala u tkivima.

Dijagnoza

Na giht treba posumnjati pri akutnoj upali jednog ili svega nekoliko zglobova, navlastito u starijih osoba i onih s drugim faktorima rizika. Podagra je skoro patognomonična. Slične simptome izazivaju infekcijski artritis (str. 312) i pseudogiht (str. 303). Ovaj potonji općenito zahvaća veće zglobove, a klinički mu je tijek blaži. Akutna reumatska vrućica i juvenilni RA mogu naličiti gihtu, ali se većinom javljaju u mladih, gdje su ulozi rijetki. I prijelom kosti u pacijenata koji ne navode podatak o ozljedi zna se zamijeniti s akutnim gihtom.

Pri sumnji na prvi akutni napadaj gihta treba izvršiti artrocentezu i odmah provesti analizu izljeva. Tipična egzacerbacija u poznatog gihtičara nije indikacija za punkciju zgloba, ali je opravdana ako postoje dijagnostičke nejasnoće. Pretraga sinovijske tekućine potvrđuje dijagnozu nalazom igličastih, izrazito negativno dvolomnih kristala urata, koji slobodno plivaju u tekućini ili su fagocitirani. U akutnom napadaju sinovijska tekućina pokazuje upalne osobine (vidi TBL. 35–1), većinom sadrži 2.000–100.000 L/μl s >50% granulocita; isti su nalazi i u infekcijskom artritisu, koji se onda isključuje bojenjem po Gramu i kulturom.

Hiperuricemija potkrepljuje dijagnozu gihta, ali nije ni osjetljiva niti specifična; bar 30% bolesnika pokazuje normalne razine u vrijeme napadaja. Uricemija međutim odražava veličinu vanstanične mase urata pa je treba odrediti 2–3× u novootkrivenih bolesnika da se utvrde bazalne vrijednosti; ako su one povišene [>410 μmol/L (>7 mg/dl)] određuje se izlučivanje urata u 24–h urinu, koje uz prosječnu dijetu normalno iznosi 3,6–5,4 mmol (600–900 mg). Ovo kvantificiranje pokazuje da li je hiperuricemija posljedica nedovoljnog izlučivanja ili pretjeranog stvaranja i usmjerava propisivanje hipouricemične terapije.

Radiogramima se mogu otkriti koštani tofi, što je obično nepotrebno ako je dijagnoza postavljena analizom zglobne tekućine. Kod pseudogihta se nalaze kontrastni depoziti u fibroznoj ili hijalinoj hrskavici, posebno u koljenu.

Na kronične uloge treba pomisliti u bolesnika s dugotrajnom artropatijom ili s potkožnim odnosno zglobnim tofima. Tada budu korisni radiogrami prvog metatarzofalangealnog i drugih zahvaćenih zglobova. Mogu se prikazati “izbušene” lezije supkondralne kosti nadsvođene koštanim rubovima, najčešće u prvom metatarzofalangealnom zglobu; da bi postale radiološki vidljive, promjer im mora iznositi ≥5 mm. Koštane promjene nisu ni specifične niti patognomonične, ali skoro uvijek se javljaju prije potkožnih tofa.

TABLICA 35–2

MIKROSKOPSKI PREGLED ZGLOBNIH KRISTALA

VRSTA KRISTALA

DVOLOMNOST

ELONGACIJA*

IZGLED

DUŽINA (μm)

Mononatrij urat

Izrazita

Negativna

Iglice ili štapići

2–15

Kalcij pirofosfat

Slaba

Pozitivna

Romboidi ili štapići

2–15

Kalcij oksalat†

Slaba ili jaka

Pozitivna ili neodređena

Dvostruke piramide

5–30

Bazični Ca fosfat

Bez dvolomnosti u polariziranom svjetlu

Sjajni, poput novčića ili blago nepravilni

3–65

* Kristali s negativnom elongacijom su žuti paralelno osovini spore vibracije označene na kompenzatoru; pozitivna elongacija u istom smjeru ih oboji plavo.

† Javljaju se poglavito u bolesnika sa zatajenjem bubrega.

Palindromski reumatizam (akutne upale pored, u ili blizu jednog, ponekad i više zglobova) može imitirati giht. Takvi su napadaji većinom još iznenadniji, a bol i eritem znadu biti žestoki. Napadaji se spontano i potpuno povlače za 1–3 dana. Takve atake znadu prethoditi nastupu RA pa u diferenciranju pomaže RF test (pozitivan je u 50%, ali i u 10% napadaja gihta). Upala je kod palindromskog reumatizma skoro uvijek periartikularna, ali se može javiti i u zglobu.

Prognoza

Rana dijagnoza i primjereno liječenje omogućavaju bolesnicima normalan život. Mnogim bolesnicima s uznapredovalom bolešću tofi se mogu otopiti, funkcija zglobova popraviti i bubrežno oštećenje zaustaviti. Giht je obično teži ako se javi prije 30. godine. Glavni uzrok smrti je zatajenje bubrega.

Nekim je bolesnicima liječenje ipak slabije djelotvorno. U pitanju je većinom nesuradljivost, alkoholizam ili propisivanje neprimjerene terapije.

Liječenje

Ciljevi su (1) suzbijanje akutnog napadaja pomoću NSAR i kortikosteroida, (2) prevencija relapsa kolhicinom ili NSAR i (3) prekid daljnjeg odlaganja kristala mononatrij urata uz otapanje postojećih tofa snižavanjem uricemije. Treba dakako liječiti i prateću hipertenziju, hiperlipidemiju te pretilost.

Terapija akutnog napadaja: NSAR dobro suzbijaju akutne napadaje i općenito se dobro podnose. Izazivaju ipak niz nuspojava, uključujući probavne smetnje, hiperkalijemiju, porast kreatinina i retenciju tekućine. Posebno su ugroženi stariji i dehidrirani bolesnici, naročito uz nefropatiju u anamnezi. COX–2 inhibitori ili koksibi manje su skloni probavnim nuspojavama, ali su podjednako nefrotoksični, a pri dužem uzimanju povećavaju rizik kardiovaskularnih komplikacija (npr. IM, apopleksija). Iole dugotrajnije davanje koksiba pacijentima na srčanožilnom riziku treba stoga pažljivo odvagnuti. Svakako, za bilo koji NSAR potrebne su visoke, protuupalne doze kroz više dana (TBL. 34–2, str. 287).

Kolhicin, tradicionalni lijek, obično postiže dramatična poboljšanja ako se dade dovoljno rano nakon početka simptoma. Bolovi u zglobovima se počinju povlačiti u 12–24 h nakon početka terapije i prestaju kroz 3–7 dana. Daje se 0,6 mg svaki sat do smanjenja simptoma, do ukupne doze od 4–5 mg ili do pojave proljeva ili povraćanja. Međutim, provođenjem ove terapijske sheme do 80% bolesnika dobiva proljev, ponekad žestok. Ako se s liječenjem otpočne vrlo rano, jednako je efikasno, a bolje podnošljivo davanje 0,6–1,2 mg 2×/dan kroz 1–2 dana. Ako se kolhicin dobro podnosi, nastavlja se 0,5–1,2 mg 1×/dan do potpunog prekida napadaja.

IV primjena kolhicina ima daleko manje probavnih nuspojava i atraktivna je alternativa PO davanju, osobito u poslijeoperacijskom razdoblju. Tada se 1 mg kolhicina u 20 ml fiziološke otopine injicira polako (kroz 2–5 min), druga se doza po potrebi ponavlja nakon 12 h, ali u 24 h ne treba premašiti 2 mg, niti 4 mg u 7 dana. IV kolhicin se ne smije davati bolesnicima koji ga primaju profilaktički PO zbog opasnosti teškog potiskivanja koštane srži, šoka i smrtnog ishoda. Osim toga, kolhicin je lokalno iritantan, posebno pri ekstravazaciji.

Akutne napadaje se može liječiti i kortikosteroidima. Prednizon PO se ponekad daje u kratkim kurama, npr. 30–50 mg 1×/dan za poliartikularne napadaje. Instiliranje suspenzije kristala steroidnih estera nakon punkcije zahvaćenog zgloba vrlo je učinkovito, posebno ako su simptomi monoartikularni; prema veličini napadnutog zgloba daje se npr. prednisolon tebutat 4–40 mg ili prednisolon acetat 5–25 mg. Jedna IM doza od 80 j ACTH (danas se teško pribavlja) je isto vrlo djelotvorna, posebno ako je u pitanju više zglobova. Intraartikularno ili IM davanje kortikosteroida je naročito korisno za bolesnike koji ne mogu provoditi peroralno liječenje.

Uz NSAR ili kortikosteroide, korisni su i dodatni analgetici, mirovanje te imobiliziranje napadnutog zgloba. Lijekove koji snižavaju uricemiju ne daje se ako akutni napadaj nije potpuno prekinut.

Prevencija akutnih napadaja: Učestalost akutnih ataka smanjuje se uzimanjem 1–2×/dan kolhicin tableta po 0,6 mg (ovisno o težini simptoma i o podnošenju lijeka). Dodatne 2–3 doze po 0,6 mg pri prvim naznakama obično prekidaju napadaj. Pri kroničnom uzimanju kolhicina zna se javiti reverzibilna miopatija i neuropatija. Napadaji se smanjuju i svakodnevnim uzimanjem NSAR u niskim dozama.

Snižavanje uricemije: Kolhicin, NSAR ni kortikosterodi ne mogu usporiti progresivno oštećenje zglobova tofima. To se postiže hipouricemičnim lijekovima. Snižavanjem i održavanjem serumskih razina urata <240 μmol/L [<4 mg/dl; ispod razine saturacije (>42 0 μmol/L ili >7 mg/dl) pri normalnoj tjelesnoj temperaturi i pH te <260 μmol/l (4,5 mg/dl), što je saturacijska razina pri normalnoj temperaturi od 31°C u zglobnoj tekućini] zaustavlja se napredovanje tofa i potiče njihovo otapanje. To se postiže povećanjem izlučivanja urata urikozuricima, suzbijanjem njihovog stvaranja alopurinolom ili kombinacijom ovih postupaka u slučaju teškog gihta. Takvo je liječenje indicirano u bolesnika s tofima, s >2 napadaja/god. usprkos profilaktičkom uzimanju kolhicina ili NSAR bez obzira na razinu uricemije, u gihtičara s uricemijom stalno >9 mg/ml ili s urolitijazom. Hiperuricemiju bez gihta na treba liječiti.

Spomenuti su lijekovi izuzetno djelotvorni u snižavanju uricemije; dijeta je u tom smislu znatno slabija, no veliki unos hrane bogate purinima treba svakako izbjegavati. Restrikcija ugljikohidrata snižava uricemiju pri inzulinskoj rezistenciji jer visoke razine inzulina smanjuju izlučivanje urata. Kako su egzacerbacije gihta česte u prvom mjesecu hipouricemičke terapije, ovi se lijekovi uvode tek kad se akutni simptomi povuku, uz svakodnevno uzimanje NSAR ili kolhicina. Cilj je održavanje uricemije <260 μmol/L (≤4,5 mg/ dl; no prihvatljive su razine uricemije <360 μmol/L ili <6 mg/dl–op. prev.). Za otapanje tofa potrebno je više mjeseci, čak i uz optimalno održavanje koncentracije urata. Uricemiju treba povremeno provjeravati, spočetka mjesečno, dok se ne odredi neophodna doza, a potom godišnje da se potvrdi učinkovitost.

Alopurinol, inhibitor sinteze urata, najčešće je propisivan hipouricemik. Posebno je koristan bolesnicima koji stalno stvaraju i izlučuju kamence mokraćne kiseline ili kalcij oksalata, odnosno onima s uznapredovalim oštećenjem bubrega. Kamenci ili pijesak mokraćne kiseline znadu se otopiti tijekom davanja alopurinola. Liječenje se započinje dozom od 100 mg 1×/dan i povećava se radi ostvarenja ciljnih razina uricemije do 300–600 mg 1×/dan PO, ali se renalno insuficijentnim osobama ta doza mora sniziti. Od nuspojava treba spomenuti blage probavne smetnje i kožne osipe, koje mogu prethoditi teškim oblicima hepatitisa, vaskulitisa ili leukopenije; najčešće su u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom.

Urikozurična terapija ima prednost pred alopurinolom za početno liječenje hipoekskretora, ≤60 god., s urednom funkcijom bubrega, bez anamneze urolitijaze. U SAD–u su dostupni probenecid i sulfinpirazon. Probenecid se daje 250 mg 2×/dan PO, što se po potrebi povisuje do najviše 1 g 3×/dan. Liječenje sulfinipirazonom počinje s 50–100 mg 2×/dan PO, s povećavanjem po potrebi, do maksimalno 100 mg 4×/dan. Sulfinpirazon je djelotvorniji od probenecida, ali i toksičniji. Salicilati antagoniziraju učinke oba lijeka pa ih treba izbjegavati. Sličnu analgeziju postiže paracetamol, bez ometanja urikozuričnog učinka. Od urikozurika je u nas donedavno bio dostupan i benzbromaron (80 mg 1×/dan PO), a od inhibitora sinteze urata treba još spomenuti noviji febuksostat, nepurinski inhibitor ksantin oksidaze (80–120 mg 1×/dan PO)–op. prev.

Ostala terapija: Poželjno je da svi bolesnici unose ≥3 L tekućine dnevno, naročito oni koji kronično izlučuju uratni pijesak ili kamence. Zaluživanje mokraće (npr. kalijevim citratom, 20–40 mmol 2×/dan PO ili acetazolamidom, 500 mg PO prije spavanja) nerijetko pomaže bolesnicima s tvrdokornom uratnom urolitijazom usprkos dobroj urikozuričkoj terapiji i primjerenoj hidraciji. Pretjerano zaluživanje mokraće može međutim potaknuti taloženje kristala kalcij oksalata. Za razbijanje kamenaca ponekad valja pribjeći ekstrakorporalnoj litotripsiji. Veliki tofi pod zdravom kožom mogu se ukloniti kirurškim putem, dok se ostali polako otapaju hipouricemicima.