Žutica

(Vidi i Hiperbilirubinemija na str. 2275.)

Žutica (ikterus) predstavlja žutu boju kože, bjeloočnica i drugih tkiva, uzrokovanu povišenom koncentracijom cirkulirajućeg bilirubina.

Pregled metabolizma bilirubina

Razgradnjom hema stvara se bilirubin (netopivi razgradni produkt) i drugi žučni pigmenti. Bilirubin se mora pretvoriti u vodotopivu tvar da bi se izlučio. Ova se transformacija odvija u pet faza: proizvodnja, prijenos u plazmi, unos u jetru, konjugacija i bilijarna ekskrecija.

Proizvodnja: Dnevno se proizvede oko 250–350 mg nekonjugiranog bilirubina; 70– 80% nastaje iz raspadnutih eritrocita, a 20– 30% (“rano obilježeni” bilirubin) nastaje najviše iz drugih hemoproteina iz koštane srži i jetre. Razgradnjom hemoglobina oslobađa se željezo i biliverdin, koji se pretvara u bilirubin.

Prijenos u plazmi: Nekonjugirani (indirektni) bilirubin nije topiv u vodi pa se transportira u plazmi vezan za albumin. Ne može proći kroz glomerularnu membranu u urin. Vezanje za albumin smanjeno je u nekim stanjima (npr. acidozi), a neke se tvari (npr. salicilati, neki antibiotici) natječu s bilirubinom za vezna mjesta.

Unos u jetru: Bilirubin brzo ulazi u jetru, a vezni serumski albumin ostaje u plazmi.

Konjugacija: Nekonjugirani bilirubin u jetri se većinom konjugira u bilirubin diglukuronid ili konjugirani (direktni) bilirubin. Ova reakcija, katalizirana mikrosomalnim enzimom glukuronil–transferazom, čini bilirubin topivim u vodi.

Bilijarna ekskrecija: Uski kanalići koje formiraju susjedni hepatociti postupno se udružuju u duktule, interlobularne žučne kanaliće i veće hepatalne kanale. Izvan porte hepatis glavni hepatalni vod pridružuje se cističnom vodu iz žučnog mjehura, te nastaje zajednički žučni vod, koji se drenira u duodenum u području Vaterove ampule.

Konjugirani bilirubin se izlučuje u žučni kanalić s ostalim sastojcima žuči. U crijevima bakterije metaboliziraju bilirubin u urobilinogen, koji se većim dijelom dalje metabolizira u sterkobilin, od kojeg je stolica smeđe boje. U potpunoj bilijarnoj opstrukciji, stolica gubi svoju normalnu boju i postaje svjetlosiva (boja gline). Dio urobilinogena se reapsorbira, izlučuje preko hepatocita i ponovno se izlučuje u žuči (enterohepatična cirkulacija). Manji dio izlučuje se urinom.

Budući da se, za razliku od nekonjugiranog, konjugirani bilirubin izlučuje u urinu, samo konjugirana hiperbilirubinemija (npr. u hepatocelularnom ili kolestatskom ikterusu) uzrokuje bilirubinuriju.

Etiologija

Žutica može nastati zbog povećanog stvaranja bilirubina ili zbog hepatobilijarne bolesti (hepatobilijarna žutica). Hepatobilijarna žutica može biti posljedica hepatocelularnog poremećaja ili kolestaze. Kolestaza može biti intrahepatična i ekstrahepatična.

Povećano stvaranje bilirubina i hepatocelularne bolesti u kojima je oštećen unos ili konjugacija bilirubina uzrokuju nekonjugiranu hiperbilirubinemiju. Oštećena bilijarna ekskrecija uzrokuje konjugiranu hiperbilirubinemiju. Iako se ovi mehanizmi čine odvojenima, u kliničkoj praksi žutica, pogotovu hepatobilijarna, gotovo uvijek izaziva višestruka oštećenja; rezultat toga je istodbna nekonjugirana i konjugirana hiperbilirubinemija (miješana hiperbilirubinemija).

U rijetkim slučajevima određeni poremećaji izazivaju pretežno nekonjugiranu ili konjugiranu hiperbilirubinemiju. Nekonjugirana hiperbilirubinemija zbog povećanog stvaranja bilirubina može nastati kod hemolitičnih poremećaja; ona koja nastaje zbog smanjene konjugacije posljedica je Gilbertova sindroma (blaži poremećaj) i Crigler–Najjarova sindroma (teži poremećaj).

Konjugirana hiperbilirubinemija zbog oštećene ekskrecije može biti posljedica Dubin– Johnsonova sindroma. Konjugirana hiperbilirubinemija zbog intrahepatalne kolestaze može nastati zbog hepatitisa, toksičnog utjecaja lijekova i alkoholne bolesti jetre. Rjeđi su uzroci primarna bilijarna ciroza, kolestaza u trudnoći i metastatski karcinomi. Konjugirana hiperbilirubinemija zbog ekstrahepatalne kolestaze može biti posljedica kamenca u zajedničkom žučnom vodu ili karcinoma gušterače. Manje česti uzroci su benigna suženja zajedničkog žučnog voda (obično nakon prethodne operacije), duktalni karcinomi, pankreatitis ili pseudociste gušterače, te sklerozirajući kolangitis.

Bolest jetre i bilijarna opstrukcija najčešće uzrokuju višestruke poremećaje, s povišenim vrijednostima i konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina.

Procjena

Kod procjene žutice u prvom se redu mora ispitati postoji li hepatobilijarna bolest. Hepatobilijarna žutica može biti posljedica kolestaze ili hepatocelularnog poremećaja. Kolestaza može biti intrahepatalna ili ekstrahepatalna. Tip žutice upućuje na dijagnozu (npr. na hemolizu ili Gilbertov sindrom ako nema hepatobilijarne bolesti; na viruse, toksine, hepatalne manifestacije sistemskih bolesti ili primarne bolesti jetre kod hepatocelularne disfunkcije; žučni kamenci kod ekstrahepatalne kolestaze). Iako su laboratorijski nalazi i slikovne dijagnostičke metode vrlo važne, greške najčešće nastaju zbog nedostatnih kliničkih podataka ili pretjeranog oslanjanja na rezultate pretraga.

Anamneza: Mučnina i povraćanje prije pojave žutice često ukazuju na akutni hepatitis ili opstrukciju zajedničkog žučnog voda kamencem; bolovi u trbuhu ili tresavica upućuju na ovo drugo. Postupan razvoj inapetencije i opće slabosti česti su u alkoholnoj bolesti jetre, kroničnom hepatitisu i malignim tumorima.

Tamni urin ukazuje na hiperbilirubinemiju preciznije od žutice, zato što urin može potamniti prije nego što žuta boja kože postane vidljiva.

Fizikalni pregled: Blaga žutica najbolje se zapaža pregledom bjeloočnica na prirodnom svjetlu; obično se otkriva kad serumski bilirubin dosegne vrijednost od 34–43 μmol/L. Blaga žutica bez pojave tamnog urina ukazuje na nekonjugiranu hiperbilirubinemiju (najčešće uzrokovanu hemolizom ili Gilbertovim sindromom); jača žutica ili ona koja je praćena tamnim urinom upućuje na hepatobilijarnu bolest. Znakovi portalne hipertenzije ili portosistemske encefalopatije, te kožne i endokrinološke promjene ukazuju na kroničnu bolest jetre.

U bolesnika s hepatomegalijom i ascitesom, distendirane vratne vene upućuju na zatajenje srca ili konstriktivni perikarditis. Kaheksija uz neuobičajeno tvrdu i kvrgavu jetru češće je znak metastaza nego ciroze. Generalizirana limfadenopatija uz akutnu pojavu žutice ukazuju na infektivnu mononukleozu, a uz kroničnu žuticu na limfom ili leukemiju. Hepatosplenomegalija bez drugih znakova kronične bolesti jetre može biti posljedica infiltrativnog procesa (npr. limfom, amiloidoza, shistosomijaza ili malarija u endemskim područjima), iako kod takvih poremećaja obično žutica nije izražena ili je blaga.

Dijagnostičke pretrage: (vidi i str. 201) Vrijednosti aminotransferaza i alkalne fosfataze također su važne. Blaga hiperbilirubinemija (npr. bilirubin <51 μmol/L) uz normalne vrijednosti aminotransferaza i alkalne fosfataze najčešće je nekonjugirana (npr. zbog hemolize ili Gilbertova sindroma, a ne zbog hepatobilijarne bolesti). Na hepatobilijarnu bolest upućuju umjerena do teška hiperbilirubinemija, bilirubinurija, visoke vrijednosti alkalne fosfataze i aminotransferaza. Nekonjugirana hiperbilirubinemija obično se potvrđuje frakcioniranjem bilirubina. Međutim, budući da je hiperbilirubinemija koja nastaje zbog hepatobilijarne bolesti većinom konjugirana, frakcioniranje bilirubina nema dijagnostičku vrijednost ukoliko rezultati ostalih testova pokazuju hepatobilijarnu bolest.

Druge pretrage krvi treba tražiti selektivno. Primjerice, serološke pretrage za hepatitis moraju se učiniti (vidi str. 225) ukoliko se sumnja na akutni ili kronični hepatitis; protrombinsko vrijeme ili INR kad se sumnja na insuficijenciju jetre; razinu albumina i globulina treba odrediti kad se sumnja na kroničnu bolest jetre; antimitohondrijska antitijela kod sumnje na primarnu bilijarnu cirozu. U slučajevima izoliranog porasta alkalne fosfataze, mora se zatražiti i vrijednost γ–glutamil transpeptidaze (GGT); ona je povišena u hepatobilijarnim bolestima, ali ne i u slučajevima kad je alkalna fosfataza povišena zbog poremećaja metabolizma kosti.

U hepatobilijarnoj bolesti, niti frakcioniranje bilirubina niti stupanj elevacije bilirubina ne pomažu u razlučivanju hepatocelularne od kolestatske žutice. Vrijednosti aminotransferaza >500 j./L ukazuju na hepatocelularni poremećaj kao što je hepatitis ili akutna hipoksija jetre; neproporcionalno povećanje vrijednosti alkalne fosfataze (npr. povećanje vrijednosti alkalne fosfataze trostruko više od normalnih vrijednosti i aminotransferaza <200 j./L) upućuje na kolestazu. Infiltracija jetre također izaziva povišenje vrijednosti alkalne fosfataze neproporcionalno povišenju aminotransferaza, ali su vrijednosti bilirubina obično samo malo povišene ili su normalne.

Budući da hepatobilijarna bolest rijetko izaziva povećanje vrijednosti bilirubina iznad 513 μmol/L, više vrijednosti obično upućuju na kombinaciju teške hepatobilijarne bolesti i hemolize ili bubrežne disfunkcije. Niske vrijednosti albumina uz povišene vrijednosti globulina ukazuju na kroničnu, a ne akutnu bolest jetre. Produljeno protrombinsko vrijeme ili povišen INR koji se poboljšavaju nakon primjene vitamina K (5–10 mg IM kroz 2–3 dana) vjerojatnije upućuje na kolestazu nego na hepatocelularni poremećaj, ali takav nalaz nije konkluzivan.

Slikovne metode najbolje su u dijagnostici infiltrativnih i kolestatskih uzroka žutice. Ultrazvuk abdomena, CT ili MR najčešće se prve izvode. Ove pretrage mogu otkriti abnormalnosti unutar bilijarnog stabla i fokalne lezije jetre, ali su manje precizne u dijagnostici difuznih hepatocelularnih poremećaja (npr. hepatitis, ciroza). U ekstrahepatičnoj kolestazi, endoskopska ili magnetska kolangiopankreatografija (ERCP, MRCP) dopušta bolju procjenu bilijarnog stabla; ERCP je i terapijska metoda za rješavanje opstrukcije (npr. odstranjenje kamenaca, postavljanje potpornika, tj. stenta radi suženja).

Biopsija jetre rijetko je potrebna za dijagnostičku obradu žutice, ali može biti korisna kod intrahepatične kolestaze i nekih tipova hepatitisa. Laparoskopija (peritoneoskopija) omogućuje izravnu inspekciju jetre i žučnog mjehura bez traumatske otvorene laparotomije. Nerazjašnjena kolestatska žutica ponekad zahtijeva laparoskopiju, a rjeđe dijagnostičku laparotomiju.