Kronični hepatitis

Kronični hepatitis je upala jetre koja traje >6 mj. Obično su uzroci virusi hepatitisa B i C, autoimuni mehanizmi (autoimuni hepatitis) i lijekovi. Mnogi bolesnici nemaju pozitivnu anamnezu na akutni hepatitis a prvi pokazatelj je asimptomatski porast vrijednosti aminotransferaza. U nekih se bolesnika prvo manifestira ciroza jetre ili njene komplikacije (npr. portalna hipertenzija). Biopsija je potrebna za potvrdu dijagnoze te određivanje stupnjai stadija bolesti. Liječenje je usmjereno na komplikacije i osnovni uzrok (npr. kortikosteroidi za autoimuni hepatitis, antivirotici za virusni hepatitis). Transplantacija jetre je često indicirana u završnom stadiju bolesti.

Etiologija i klasifikacija

Hepatitis koji traje >6 mj. se općenito definira kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar proizvoljne procjene. Hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV) su učestali uzroci kroničnog hepatitisa; 5–10% slučajeva HBV– a (sa ili bez ko–infekcije s HDV) i oko 75% slučajeva HCV–a postaje kronično. Hepatitis A i E virusi nisu uzroci kroničnog hepatitisa. Iako je mehanizam kroniciteta nepoznat, oštećenje jetre u najvećoj mjeri određuje bolesnikova imunološka reakcija na infekciju.

Mnogi slučajevi su idiopatski. Veliki udio idiopatskih slučajeva ima naznačena obilježja imunosno posredovanog hepatocelularnog oštećenja (autoimuni hepatitis), uključujući pozitivne serološke imune biljege, povezanost s haplotipovima histokompatibilnosti koji su zajednički u mnogim autoimunim bolestima (npr. HLA–B1, HLA–B8, HLA–DR3, HLA–DR4); prevladavanje T limfocita i plazma stanica u histološkim lezijama jetre; složen in vitro defekt u staničnoj imunosti i imunoregulacijskim funkcijama; povezanost s ostalim autoimunim bolestima (npr. RA, autoimuna hemolitična anemija, proliferativni glomerulonefritis); i odgovor na terapiju kortikosteroidima ili imunosupresivima. Kronični hepatitis ponekad ima istovremeno obilježje autoimunog hepatitisa i neke druge kronične bolesti jetre (npr. primarna bilijarna ciroza, kronični virusni hepatitis). Ova se stanja nazivaju sindromima preklapanja.

Mnogi lijekovi, uključujući izonijazid, metildopu, nitrofurantoin a rijetko paracetamol, mogu izazvati kronični hepatitis. Mehanizam se razlikuje ovisno o vrsti lijeka a može uključivati poremećaj imunog odgovora, citotoksične intermedijarne metabolite ili genetski određene metaboličke defekte.

Ostali uzroci kroničnog hepatitisa su alkoholni hepatitis i nealkoholni steatohepatitis. Rjeđi uzroci kroničnog hepatitisa nastaju kod manjka α1–antitripsina ili u Wilsonovoj bolesti.

Prethodna klasifikacija kroničnog hepatiti sa obuhvaćala je pojmove kao što su kronični perzistentni, kronični lobularni ili kronični aktivni hepatitis. Korisniji je novi klasifikacijski sustav koji određuje etiologiju, intenzitet histološke upale i nekroze (stupanj) i opseg histološke fibroze (stadij). Upala i nekroza su potencijalno reverzibilne; nekroza u pravilu nije.

Simptomi i znakovi

Klinička obilježja variraju. U 1/3 slučajeva slika se razvija nakon akutnog hepatitisa, ali u većine se razvija podmuklo de novo. Mnogi su bolesnici asimptomatski, posebno u kroničnom HCV. Međutim, malaksalost, anoreksija i umor su uobičajeni, ponekad praćeni umjereno povišenom tjelesnom temperaturom i nelagodom u gornjem desnom kvadrantu. Žutice obično nema. Često, a posebno uz HCV, prvi nalazi mogu biti znakovi kronične bolesti jetre (npr. splenomegalija, paukoliki nevusi, palmarni eritem). U manjeg broja bolesnika s kroničnim hepatitisom može se razviti kolestaza. U autoimunoj varijanti, posebno u mladih žena, manifestacije mogu zahvatiti bilo koji organski sustav, uključujući pojavu akni, amenoreje, artralgije, ulceroznog kolitisa, plućne fibroze, tireoiditisa, nefritisa i hemolitične anemije.

Kronični HCV je povremeno povezan sa slijedećim stanjima: lichen planus, mukokutani vaskulitis, glomerulonefritis, porfirija kutanea tarda i možda ne–Hodgkinov B stanični limfom. U ~1% bolesnika razvija se simptomatska krioglobulinemija uz umor, mijalgiju artralgiju, neuropatiju, glomerulonefritis i kožni osip (urtikarija, purpura ili leukocitoklastični vaskulitis); asimptomatska krioglobulinemija je učestalija.

Dijagnoza

Sumnja na dijagnozu se postavlja u bolesnika sa simptomima i znakovima koji ukazuju na bolest, slučajno utvrđenim povišenim vrijednostima aminotransferaza ili prethodno dijagnosticiranim akutnim hepatitisom. Ako prethodno nisu učinjeni, učine se testovi jetrene funkcije koji uključuju serumski ALT, AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin. Povišene vrijednosti aminotransferaza predstavljaju karakterističnu laboratorijsku abnormalnost. Premda se vrijednosti mogu mijenjati, one su u pravilu od 100–500 i.j./L. ALT je obično viši od AST. Vrijednosti aminotransferaza mogu biti normalne tijekom kroničnog hepatitisa, ukoliko je bolest mirna, posebno kod HCV infekcije. Alkalna fosfataza je obično uredna ili blago povišena, ali povremeno može biti i jako povišena. Bilirubin je obično normalan osim u slučaju teške ili uznapredovale bolesti. Abnormalnosti ovih laboratorijskih testova nisu specifične za bolest i mogu se javiti kod ostalih bolesti, kao što su alkoholna bolest jetre, rekrudescentni akutni virusni hepatitis i primarna bilijarna ciroza.

Ako su laboratorijski nalazi sukladni s dijagnozom hepatitisa, izvodi se virusna serologija s ciljem isključivanja HBV–a i HCV–a (vidi SL. 27–1 i TBL. 27–3, 27–4 i 27–5). U slučaju da ne dokažemo virusnu etiologiju, potrebna su daljnja ispitivanja. Prvi testovi koji se traže su autoprotutijela, imunoglobulini i α1–antitripsin. Djeca i mladi odrasli obavljaju testiranje na Wilsonovu bolest određivanjem vrijednosti ceruloplazmina. Značajni porast vrijednosti serumskih imunoglobulina ukazuju na kronični autoimuni hepatitis, ali test nije zaključan. Autoimuni hepatitis se normalno dijagnosticira kad se dokažu antinuklearna protutijela (ANA) u titru ≥1:80 (u odraslih) ili 1:20 (u djece), protutijela na glatke mišiće (AGLM/SMA–anti smooth muscle antibodies) ili protutijela na mikrosome jetre i bubrega (engl. anti–liver–kidney microsomal 1 = anti–LKM1).

Biopsiju, za razliku od akutnog hepatitisa, treba učiniti. Blagi slučajevi mogu imati manju hepatocelularnu nekrozu i infiltraciju upalnim stanicama, obično u portalnim područjima, s normalnom građom acinusa, sa malo ili bez fibroze. U ovakvim se slučajevima rijetko razvija klinički značajna bolest jetre ili ciroza. U težim slučajevima, biopsija u pravilu pokazuje periportalnu nekrozu s infiltracijom mononuklearnih stanica (piecemeal nekroza) praćenu različitim stadijem periportalne fibroze i proliferacije žučnih kanalića. Acinarna arhitektura može biti iskrivljena sa zonama kolapsa i fibroze; ponekad prava ciroza istodobno postoji uz znakove hepatitisa. Biopsija se također koristi za određivanje stupnja i stadija bolesti.

U većini slučajeva specifični uzrok kroničnog hepatitisa se ne može razlučiti biopsijom, premda se slučajevi nastali HBV infekcijom mogu razlikovati prisutnošću hepatocita koji imaju izgled poput zamućenog stakla i posebnim bojanjima za HBV komponente. Autoimuni slučajevi imaju naznačeniju infiltraciju limfocita i plazma stanica. Bolesnicima s histološkim, ali ne i serološkim kriterijima za kronični autoimuni hepatitis dijagnosticira se kao varijanta autoimunog hepatitisa; mnogi bolesnici imaju sindrom preklapanja.

Serumske albumine i PV trebalo bi odrediti kako bi se utvrdila težina bolesti; na insuficijenciju jetre ukazuje niski serumski albumin i produženo PV. Ako se tijekom kroničnog hepatitisa razviju simptomi ili znakovi krioglobulinemije, posebno kod HCB–a, treba utvrditi vrijednosti krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoke vrijednosti reumatodinog faktora i niske vrijednosti komplementa također govore u prilog krioglobulinemije.

Bolesnike s kroničnim HBV–om treba jednom godišnje pregledati i izvršiti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i odrediti razinu α−fetoproteina), premda je ekonomičnost ovog probira sporna. Bolesnike s kroničnim HCV–om treba podvrgnuti istom postupku ako imaju cirozu.

Prognoza

Prognoza je različita. Kronični hepatitis izazvan lijekovima se često potpuno povuče kad se ukine inkriminirajući lijek. Slučajevi HBV–a se mogu povući i bez liječenja (neuobičajeno), brzo napredovati, ili napredovati desetljećima do pojave ciroze. Rezolucija često započinje prolaznim pogoršanjem bolesti i završava serokonverzijom iz hepatitis B e–antigen (HBeAg) u anti–HBe. Koinfekcija sa HDV–om izaziva najteži oblik kroničnog HBV–a; bez liječenja ciroza se razvija u do 70% bolesnika. Neliječeni kronični hepatitis zbog HCV–a dovodi do ciroze u 20–30% bolesnika, iako njen razvoj može trajati desetljećima. Kronični autoimuni hepatitis obično odgovara na terapiju, ali ponekad dovodi do progresivne fibroze i konačno do ciroze.

Kronični HBV povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma; rizik se također povećava u kroničnom HCV–u, ali samo kad se ciroza već razvila (vidi str. 236).

Liječenje

Cilj liječenja su komplikacije (npr. ascites, encefalopatija) i osnovni uzrok. Lijekove koji dovode do hepatitisa trebalo bi ukinuti. Osnovne bolesti, kao što je Wilsonova, trebalo bi liječiti. Kronični virusni hepatitis koji je prouzročio HBV može se spriječiti izbjegavanjem kontakta sa oboljelima (vidi str. 226); kortikosterode i imunosupresivne lijekove trebalo bi izbjegavati jer potiču umnožavanje virusa. Profilaktične mjere nisu potrebe za osobe koje su bile u dodiru s oboljelima od HCV.

Autoimuni hepatitis: Kortikosteroidi, sa ili bez azatioprina, produžuju preživljenje. Započinje se dozom prednizona od 30–40 mg 1×/dan, potom se doza postupno spušta do najmanje doze koja održava aminotransferaze unutar normalnih vrijednosti ili blizu njih. Neki stručnjaci daju istodobno i azatioprin 1–1,5 mg/kg 1×/dan; ostali dodaju azatioprin samo u slučaju kad niske doze prednizona ne uspijevaju održati supresiju. Većini bolesnika potrebna je dugotrajna terapija održavanja niskim dozama. Transplantacija jetre će biti potrebna u završnom stadiju bolesti.

HBV: Liječenje je indicirano u HBeAg–pozitivnih bolesnika s porastom vrijednosti aminotransferaza. Ciljevi liječenja su odstranjivanje HBV DNK i konverzija bolesnika iz HBeAg u anti–HBe; gubitak HBsAg se javlja u ~10% bolesnika. Primjenjuje se interferon (IFN—obično IFN–α2b) ili lamivudin.

IFN se daje u dozi od 5 milijuna i.j. SC 1×/ dan ili 10 milijuna i.j. SC 3×/tjedan kroz 4 mj. U ~40% bolesnika ovom se terapijom odstranjuje HBV DNK i postiže serokonverzija u anti–HBe; uspješan odgovor obično nagovještava prolazni porast vrijednosti aminotransferaza. IFN se mora dati injekcijom i često se slabo podnosi. Prve 1–2 doze stvaraju sindrom sličan gripi. IFN kasnije može izazivati umor, malaksalost, depresiju, supresiju koštane srži a rijetko bakterijsku infekciju ili autoimune poremećaje. U bolesnika sa uznapredovalom cirozom, IFN može ubrzati razvoj zatajenja jetre pa je zato kontraindiciran. Ostale kontraindikacije su zatajenje bubrega, imunosupresija, transplantacija solitarnih organa, citopenija te zloporaba alkohola i droga. Bolesnici s HBV koji su istovremeno zaraženi i virusom hepatitisa D (HDV) obično slabo odgovaraju na liječenje. Za razliku od HCV–a, primjena pegiliranog IFN–a nije adekvatno ispitana u kroničnom HBV–u, ali se prva izvješća čine povoljnim.

Alternativno se daje lamivudin 100 mg 1×/ dan. Premda ima nekoliko neželjenih učinaka, za razliku od IFN–a, potrebna je dugotrajna terapija, često i više godina. Lamivudin suprimira HBV DNK i vrijednosti aminotransferaza u gotovo svih bolesnika, ali se relaps javlja u slučaju ukidanja lijeka prije serokonverzije iz HBeAg u anti–HBe. Serokonverzija se javlja u ~15–20% bolesnika nakon 1 godine liječenja a raste na ~40% nakon 3 godine. Razvoj rezistencije na lijek je uobičajen nakon produžene terapije. Za razliku od IFN–a, lamivudin se može sigurno davati bolesnicima s uznapredovalom HBV cirozom, jer ne pospješuje razvoj zatajenja jetre. Čini se da kombinirana terapija IFN–om i lamivudinom nije uspješnija od monoterapije navedenim lijekovima.

Adefovir (dat peroralno) će vjerojatno postati standardni lijek za kronični HBV, ali potrebno je provesti daljnja ispitivanja. Lijek je uglavnom siguran a rezistencija rijetka.

Transplantaciju jetre bi trebalo razmotriti u završnom stadiju bolesti jetre izazvane HBV– om, ali infekcija agresivno napada presadak pa je prognoza manje povoljna nego kod drugih indikacija za transplantaciju. Dugoročna posttransplantacijska terapija lamivudinom poboljšava ishod.

HCV: Za kronični hepatitis prouzročen HCV–om liječenje je indicirano kad su aminotransferaze povišene i kad se u bioptatu nađe aktivna upala s napredujućom fibrozom. Terapija je usmjerena prema trajnoj eliminaciji HCV RNK (trajni virusni odgovor), koji je povezan s trajnom normalizacijom aminotransferaze i prekidom histološke progresije.

Kombinirana terapija, tj. pegilirani IFN–α plus ribavirin daje najbolje rezultate. Pegilirani IFN–α2b u dozi od 1,5 μg/kg SC 1×/tjedan i pegilirani IFN–α2a u dozi od 180 μg SC 1×/ tjedan, daju usporedive rezultate. Ribavirin se obično daje u dozi od 500–600 mg PO 2×/ dan, iako 400 mg 2×/dan može biti dostatno za virusne genotipove 2 i 3.

HCV genotip i razina viremije se mjere prije liječenja, jer rezultati utječu na terapiju. Genotip 1 je najčešći tip, ali je relativno rezistentan na terapiju. Kombinacija lijekova se daje godinu dana; stopa trajnog odgovora je oko 45–50%. Rezultati su povoljniji u bolesnika s ranim stadijem bolesti, a manje povoljni u bolesnika s cirozom. Razinu viremije kod HCV–a treba mjeriti u 3. mjesecu terapije, a liječenje napustiti u slučaju da vrijednosti RNK ne padnu za 2 logaritamske jedinice u odnosu na vrijednosti prije liječenja.

Manje česti genotipovi 2 i 3 odgovaraju povoljnije. Kombinirana terapija je potrebna samo 6 mj. i u 75% bolesnika postiže trajni odgovor. Duža terapija ne poboljšava rezultate.

Nepovoljni učinci pegilarnog IFN–α su isti kao i kod standardnog IFN–a, ali bi mogli biti nešto blaži. U rijetkih bolesnika, liječenje treba prekinuti zbog nepodnošljivih štetnih učinaka. Lijek treba dati oprezno ili se uopće ne bi trebao dati alkoholičarima i narkomanima i teškim psihijatrijskim bolesnicima. Ribavirin se dobro podnosi, ali obično dovodi do anemije zbog hemolize; dozu bi trebalo smanjiti ako hemoglobin padne <100 g/L. Ribavirin je teratogen, i za muškarce i za žene, pa bolesnici moraju provoditi kontracepciju 6 mj. po prestanku liječenja. Bolesnicima koji ne mogu podnositi ribavirin, može se dati pegilirani IFN–α, ali rezultati nisu dobri kao kod kombinirane terapije. Monoterapija ribavirinom nema vrijednosti.

U većini transplantacijskih centara uznapredovala ciroza jetre zbog HCV–a sada predstavlja najčešću indikaciju za transplantaciju jetre. Iako se HCV vraća u presadak, tijek je obično spor a dugoročno preživljenje visoko.